Dermatology Volume 13 - Issue 11, August 2018

Neue Kombinationstherapie beim fortgeschrittenen Melanom mit BRAF-Mutation Back

Vielversprechende Daten zum PFS und OS mit Encorafenib/Binimetinib

Der Nachweis einer BRAF-Mutation hat einen entscheidenden Einfluss auf die Wahl der Therapie beim fortgeschrittenen Melanom. Liegt die BRAF-Mutation vor, gilt als heutiger Standard in der zielgerichteten Therapie die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren.1 Kurz vor der Zulassung steht nun die jüngste Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem MEK-Inhibitor Binimetinib: Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (COLUMBUS) bei Patienten mit fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600-Mutation wurden Anfang Juni auf dem ASCO in Chicago veröffentlicht.2 „Sowohl die hohe Wirksamkeit als auch das Toxizitätsprofil der Kombination sind zum jetzigen Zeitpunkt sehr überzeugend, weshalb die neue Therapieoption einen wichtigen Platz im klinischen Alltag einnehmen wird“, so die Einschätzung von Prof. Christoffer Gebhardt, Hamburg.

Das maligne Melanom hat die höchste Metastasierungs- und Mortalitätsrate unter den Hautkrebsformen.1,3 Es gehört zu den Tumoren mit der am schnellsten steigenden Inzidenz weltweit.3 Mit neuen Wirkstoffen in den Bereichen Immuntherapie und zielgerichtete Therapie haben sich die Perspektiven betroffener Patienten mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem malignen Melanom wesentlich verbessert.4 Jedoch besteht in dieser Situation nach wie vor ein erheblicher Bedarf an hochwirksamen und gut verträglichen Behandlungen, die den Krankheitsverlauf verzögern und das Gesamtüberleben (OS) verbessern.
Aktuell werden zahlreiche neue Wirkstoffe in klinischen Studien getestet – bei den zielgerichteten Therapien unter anderem die Kombinationstherapie mit dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem MEK-Inhibitor Binimetinib. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (COLUMBUS) wurde die Encorafenib-/ Binimetinib-Kombination zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem malignen Melanom mit BRAF V600-Mutation untersucht.2 Eine Vorbehandlung mit Immuntherapie im fortgeschrittenen/metastasierten Setting war erlaubt, allerdings erhielten mehr als 90 % der Patienten die Studientherapie in der Erstlinie.

Überlegenheit beim PFS
Im ersten Teil der randomisierten Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit Encorafenib 450 mg einmal täglich (QD) und Binimetinib 45 mg zweimal täglich (BID) mit den BRAF-Inhibitor-Monotherapien Encorafenib 300 mg QD und Vemurafenib 960 mg BID verglichen (n = 577; 1:1:1-Randomisierung). Die Kombination war hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS; zentrale Auswertung) der Vemurafenib-Monotherapie überlegen (primärer Endpunkt; Median 14,9 vs. 7,3 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,54; 95 % KI: 0,41-0,71; p < 0,0001).5 Im Vergleich zwischen der Kombination und der Encorafenib-Monotherapie zeigte sich ebenso ein längeres medianes PFS (Median 14,9 vs. 9,6 Monate; HR 0,77; 95 % KI: 0,59-1,00; nominelles p = 0,0498).5

Reduziertes Sterberisiko und hohes Ansprechen
Die Daten zum Gesamtüberleben zeigen, dass die Behandlung mit der Kombination das Sterberisiko im Vergleich zur Behandlung mit Vemurafenib reduzierte (HR 0,61; 95 % KI: 0,47-0,79; nominelles p < 0,0001). Das mediane OS betrug 33,6 Monate für Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, verglichen mit 16,9 Monaten für Patienten, die mit Vemurafenib als Monotherapie behandelt wurden.2
Die Rate des bestätigten objektiven Ansprechens lag bei 76 % für die Kombinationstherapie (Komplett-Ansprechen, CR: 19 %) gegenüber 58 % (CR: 10 %) für die Encorafenib- und 49 % (CR: 8 %) für die Vemurafenib-Monotherapie nach lokaler Auswertung.2

Gutes Verträglichkeitsprofil
Gleichzeitig war das Verträglichkeitsprofil der Kombinationstherapie im Vergleich zu dem der Monotherapien günstiger. Das Auftreten von Pyrexie oder Photosensitivität, typischen Nebenwirkungen unter den bereits zugelassenen BRAF-Inhibitoren, war niedrig. Die Sicherheit der Kombination von Encorafenib und Binimetinib entsprach in der Auswertung nach längerem Follow-up den bisher publizierten Daten (häufigste unerwünschte Ereignisse: Übelkeit – 41 %; Diarrhö – 36 %, Erbrechen – 30 %, Fatigue – 29 %, Arthralgie – 26 %).5
Die Zulassung der Kombinationstherapie für Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Melanom mit BRAFV600-Mutation wird derzeit unter anderem von der European Medicines Agency (EMA) sowie der Schweizerischen Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

 

Interview mit Prof. Dr. Christoffer Gebhardt

Oberarzt der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie und Leiter des Hauttumorzentrums am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)

 Wie hat sich die Therapie beim fortgeschrittenen Melanom entwickelt und wie sind die Aussichten für betroffene Patienten?

Durch die zwei Säulen „zielgerichtete Therapie“ und „Immuntherapie“ durften wir eine Revolution in der modernen Melanomtherapie erleben. Die Behandlungssituation für Patienten hat sich seither enorm verbessert. Und es werden aktuell noch weitere neue Wirkstoffe, u.a. für die zielgerichtete Therapie, in klinischen Studien getestet. Unser Ziel, aus dem Melanom eine chronische Erkrankung zu machen, rückt so in nähere Zukunft.

Welche Vorteile sind von der neuen Encorafenib+Binimetinib(Enco-/Bini)-Kombination gegenüber anderen, bereits zugelassenen zielgerichteten Therapien zu erwarten?

Das besondere an der Enco-/Bini-Kombination ist, dass die beiden Small-Molecule-Inhibitoren in ihrem pharmakologischen Profil einzigartig sind. Encorafenib ist ein besonders selektiver BRAF-Inhibitor mit einer sehr hohen Dissoziations-Halbwertszeit in vitro. Er wirkt nicht nur sehr spezifisch und stark, sondern im Vergleich zu den bereits zugelassenen BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib auch relativ lange.

Der MEK-Inhibitor Binimetinib ist ebenfalls stark wirksam und hat – im Gegensatz zu den anderen MEK-Inhibitoren Cobimetinib und Trametinib – eine besonders niedrige Halbwertszeit. Folglich ist Binimetinib, gerade auch was MEK-Inhibitor-spezifische Nebenwirkungen angeht, besonders gut steuerbar und die Kombination kann deshalb insgesamt ein wahrscheinlich günstigeres Toxizitäts-­Profil entwickeln.

Wie schätzen Sie die Ergebnisse der COLUMBUS-Studie ein?

Auch wenn kein direkter Head-To-Head-Vergleich der COLUMBUS-Studie mit anderen Studien von BRAF-MEK-Inhibitor-Kombinationen möglich ist, können wir sagen, dass das mediane PFS von 14,9 Monaten sowie das mediane OS von 33,6 Monaten durch die Encorafenib-/Binimetinib-Kombination bis jetzt das jeweils höchste Intervall einer BRAF-MEK-Inhibitor-Kombination ist. Auch die Overall-Response-Rate liegt mit 76 % höher als bei bereits zugelassenen Kombinationen. Aufgrund des sehr ausgeglichenen Toxizitätsspektrums – es gibt wenige Toxizitäten, die singulär herausstechen – erwarte ich eine ­insgesamt gute Verträglichkeit bei unseren Patienten.

Wie ordnen Sie die Relevanz der neuen Enco-/Bini-Kombination bei der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms ein?

Ich glaube, dass es ein Gewinn ist, eine dritte Kombinationstherapie für unsere Patienten zur Verfügung zu haben. In ihr steckt die ­Hoffnung, eine sehr gut wirksame Therapie zu haben, die gut toleriert wird. Meine Einschätzung ist, dass die Kombination einen wichtigen Platz im klinischen Alltag finden wird.

 

Literatur

(1) Leitlinienprogramm Onkologie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Langversion 3.0, 2018, AWMF Registernummer: 032/024OL; https:// www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Melanom_Version_3/LL_Melanom_Langversion_3.0.pdf (letzter Abruf: 08.Juni 2018)
(2) Dummer R et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl.): abstr. 9504 und Präsentation
(3) Narayanan DL et al. Int J Dermatol 2010;49:978-86
(4) Michielin O und Hoeller C. Cancer Treat Rev 2015;41:660-70
(5) Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19(5):603-15