Dermatology News Volume 13 - Issue 9, June 2018

Biologikatherapie bei der Plaque-Psoriasis Back

Metaanalysen geben Hinweise auf Therapievorteil von Ixekizumab

Der Interleukin(IL)-17A-Inhibitor Ixekizumab (Taltz®) konnte bereits in direkten Vergleichsstudien gegen Etanercept und Ustekinumab eine starke, schnelle und überlegene Wirksamkeit unter Beweis stellen, sowohl bei Biologika-naiven als auch -vorbehandelten Patienten. Aktuelle Metaanalysen bestätigen die Überlegenheit von Ixekizumab und geben Hinweise darauf, dass Ixekizumab in Bezug auf einen schnellen Wirkeintritt sowie das PASI-Ansprechen Vorteile im Vergleich zu anderen Biologika bietet, auch innerhalb der Substanzklasse der IL-17A-Inhibitoren. Dafür sprechen auch erste Erfahrungen im praktischen Alltag, wonach sich auch hier ein schnelles Ansprechen sowie eine starke Wirksamkeit sogar bei Patienten zeigte, die bereits mit mehreren Biologika inklusive eines IL-17A-Inhibitors vorbehandelt waren.

In den letzten Jahrzehnten konnte der zugrundeliegende pathophysiologische Mechanismus der Plaque-Psoriasis (Pso) immer weiter verstanden werden (1, 2). Dabei rückte die IL-23-/IL-17-Signalkaskade zunehmend in den Vordergrund, was die Entwicklung innovativer und zielgerichteter Inhibitoren ermöglichte. Damit stehen neben den Tumornekrosefaktor(TNF)-α-Blockern nun auch IL-Inhibitoren als Therapieoption bei mittelschwerer bis schwerer Pso zur Verfügung, was das Behandlungsspektrum deutlich erweitert hat (3, 4).

Schnelle Verbesserung des Hautbilds mit Ixekizumab erreichbar
Der monoklonale IgG4-Antikörper Ixekizumab wurde für stärkste Affinitäti und hohe Spezifitätii zu IL-17A entwickelt, das eine zentrale Rolle im Entzündungsprozess bei der Pso und Psoriasis-Arthritis (PsA) spielt. Dank der hohen Affinität blockieren bereits wenige Gaben von Ixekizumab das Schlüsselzytokin IL-17A, sodass sich die Substanz, subkutan als Fertigpen oder -spritze, durch ein angenehmes Applikationsschema mit wenigen Injektionen auszeichnet (5, 6, 7). Seit April 2016 ist Ixekizumab für die Behandlung Erwachsener mit mittelschwerer bis schwerer Pso zugelassen, die für eine systemische Therapie in Frage kommen (6). Klinische Daten zur Wirksamkeit liegen mittlerweile über 3 Jahre vor: 86 % der Patienten erzielten einen PASI 75, 70 % einen PASI 90 und 47 % eine völlig erscheinungsfreie Haut (PASI 100) (8). Der IL-17A-Inhibitor war dabei gut verträglich: Derzeit liegen Erfahrungen bei etwa 6.800 Patienten in 14 klinischen Studien vor – für die Pso auch über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren (9). Es traten keine Nebenwirkungen auf, die nicht aus bisherigen Studien bekannt waren (9). Ixekizumab zeigte zudem eine starke und vor allem schnell einsetzende Wirkung, für die Betroffenen eines der relevantesten Therapieziele (6, 10), da sie häufig schon mehr als 10 Jahre mit der Erkrankung leben und bereits verschiedene Behandlungen erhalten haben (11). Schon nach 1 Woche konnten signifikante Verbesserungen nachgewiesen werden (12). Nach 2 Wochen erreichten die Patienten im Mittel eine 50%ige Verbesserung des PASI (6,13). Etwa 50 % aller mit Ixekizumab behandelten Patienten erzielten nach 4 Wochen einen PASI 75 (12).

Ixekizumab ist Ustekinumab überlegen
In der direkten Vergleichsstudie IXORA-S wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ixekizumab gegenüber Ustekinumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Pso untersucht (14). Nach 24 Wochen erreichten die mit Ixekizumab behandelten Patienten signifikant höhere PASI 90-Ansprechraten im Vergleich zu Ustekinumab (PASI 90 bei 83 % der Patienten unter Ixekizumab vs. 59 % unter Ustekinumab). Mehr als doppelt so viele Patienten waren unter der Therapie mit Ixekizumab erscheinungsfrei (PASI 100) im Vergleich zu Ustekinumab (49,3 % vs. 23,5 %) (p < 0,001) (Abb. 1) (14).

Aktuelle Metaanalysen zeigen: höchste Ansprechraten für Ixekizumab
Mittlerweile gibt es eine Vielzahl von Therapiemöglichkeiten für die Pso. Insbesondere bei neueren Behandlungsoptionen liegen nur begrenzt Ergebnisse aus direkten Vergleichsstudien vor. Aus Metaanalysen können anhand eines indirekten Vergleichs der vorhandenen klinischen Studien relevante Erkenntnisse abgeleitet werden. So geben die Analysen Hinweise zu Unterschieden der Substanzen hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit und anderen Faktoren und können somit dazu beitragen, klinische und ökonomische Therapieentscheidungen zu unterstützen (15-17).
3 aktuell publizierte Metaanalysen untersuchten die Wirksamkeit von Wirkstoffen verschiedener therapeutischer Klassen, die aktuell zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Pso eingesetzt werden. Betrachtet wurden dazu Daten aus den ersten 10 bis 16 Wochen nach Therapiebeginn (15-17). Alle 3 Analysen kommen unabhängig von den gewählten Berechnungsmethoden und der unterschiedlichen Anzahl an berücksichtigten Studien zu einem ähnlichen Ergebnis: Ixekizumab bietet die höchste Wirksamkeit, gemessen anhand der PASI-Verbesserung, sowohl im Vergleich zu TNF-α-Inhibitoren als auch zu den übrigen bereits verfügbaren IL-Inhibitoren. Auch innerhalb der Anti-IL-17A-Substanzklasse zeigten sich höhere PASI-Ansprechraten für Ixekizumab (18). Damit bestätigen diese Metaanalysen auch die direkten Vergleichsstudien UNCOVER-2 und -3 sowie IXORA-S (12-14).

Cochrane-Analyse: Ixekizumab stärkste Therapie unter 19 Wirkstoffen
Die derzeit umfassendste Metaanalyse untersuchte 19 Wirkstoffe und Daten aus 109 bereits veröffentlichten klinischen Studien. Eingeschlossen waren über 35.000 Patienten. Die Analyse wurde vom renommierten Cochrane-Institut veröffentlicht. Für den indirekten Vergleich wurden die ersten 10 bis 16 Wochen der Behandlung verglichen. Alle Biologika zeigten in Bezug auf den PASI 90 eine bessere Wirkung im Vergleich zu Placebo und ein gutes Sicherheitsprofil (Abb. 2) (15).

Unter den Biologika erreichte Ixekizumab nach 12 bis 16 Wochen die größte errechnete Wahrscheinlichkeit eines PASI 90-Ansprechens (Abb. 3) (15).

Die Ergebnisse dieser größten Metaanalyse zeigten zudem, dass Ixekizumab im Vergleich zu den IL-17-Inhibitoren Secukinumab und Brodalumab neben der stärkeren Wirksamkeit auch die höchste Verbesserung der Lebensqualität aufwies (15).

Metaanalyse legt nahe: Ixekizumab ist Secukinumab überlegen
Ixekizumab und Secukinumab hemmen beide IL-17A, dennoch gibt es Unterschiede in der Wirksamkeit. Bereits in der Cochrane-Analyse zeigte Ixekizumab ein besseres PASI 90-Ansprechen. Dies bestätigte auch eine Metaanalyse von Warren et al. (16). Für diesen indirekten Vergleich wurden Daten aus 4 klinischen Studien unter anderem hinsichtlich des PASI 90- und PASI 100-Ansprechens betrachtet. Im Vergleich zu Secukinumab erreichte ein größerer Patientenanteil nach 12 Wochen unter Ixekizumab eine erscheinungsfreie oder nahezu erscheinungsfreie Haut. Die Analyse zeigte weiterhin bereits in Woche 2 einen signifikanten Unterschied im PASI 75- und PASI 90-Ansprechen zugunsten von Ixekizumab beim indirekten Vergleich der beiden IL-17A-Inhibitoren zu Etanercept (Abb.4).

Zusammengenommen erzielten unter Ixekizumab:
– 12,7 % mehr Patienten einen PASI 90 und
– 11,7 % mehr Patienten einen PASI 100iii.
Eine weitere Metaanalyse von Loos et al. bescheinigt Ixekizumab ebenfalls eine statistisch signifikante höhere Wahrscheinlichkeit hinsichtlich des PASI 90-Ansprechens – sowohl gegenüber Secukinumab (1,38 mal wahrscheinlicher), als auch gegenüber Ustekinumab (1,65 mal wahrscheinlicher) (Abb. 5) (17).

Fazit: Ixekizumab überlegen
Unabhängig von den verschiedenen Auswertungsmethoden kamen die hier betrachteten Metaanalysen zu ähnlichen Ergebnissen und untermauern für Ixekizumab die höchste Wahrscheinlichkeit für einen schnellen und starken Wirkeintritt und das höchste PASI-Ansprechen (15-17).

Therapievorteil von Ixekizumab unabhängig von der Vortherapie
Die dargestellten Metaanalysen bestätigen somit die bereits aus direkten Vergleichsstudien gewonnenen klinischen Ergebnisse zu Ixekizumab – etwa im direkten Vergleich mit dem TNF-α-Inhibitor Etanercept im Rahmen der UNCOVER-Studien sowie mit Ustekinumab in der IXORA-S-Studie (12,14). Auch mit Blick auf die praxisrelevante Frage einer Therapieumstellung nach Wirkverlusten vorangegangener Biologikatherapien verdichten sich zunehmend die Hinweise, dass Ixekizumab auch bei multiplen Vortherapien stark wirksam ist und sich auch ein Wechsel innerhalb der Klasse der IL-17A-Inhibitoren nach einem Wirkverlust unter Secukinumab lohnen kann (18). Neben klinischen Daten deuten auch vermehrt Erfahrungsberichte aus der Praxis darauf hin, dass bei vielen Patienten nach einer Therapieumstellung auf Ixekizumab eine nahezu bis völlig erscheinungsfreie Haut erzielt werden kann.

i Taltz® hohe Affinität zu IL-17A ist mit kD < 3 pM mehr als 60x höher als bei Secukinumab KD = ~200 pM (Taltz® Fachinformation Januar 2018; CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH. OFFICE DIRECTOR MEMO – Cosentyx [online]. Stand: 01.2016. URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/125504Orig1s000ODMemo.pdf [Zugriff: 18.04.2018]).

ii Taltz® bindet spezifisch an IL-17A und IL-17A/F Liu L et al. J Inflamm Res 2016; 9: 39-50.

iii  Auswertung nach der Bucher-Methode

 

Zum ersten Mal anhaltend erscheinungsfrei – nach multiplen Vortherapien

Porträt: © annarauchenberger.com / Anna Rauchenberger

Kasuistik: Doz. Dr. Paul Sator, Wien

Doz. Dr. Paul Sator, Wien, behandelt einen seiner Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Pso seit etwa einem Jahr mit Ixekizumab. Bei diesem Patienten konnte – nach zahlreichen Vortherapien inkl. eines IL-17A-Inhibitors – eine langanhaltende PASI-Verbesserung erzielt werden, die sich auch positiv auf seine Lebensqualität auswirkte. Der vorgestellte Patient leidet zudem unter einer aktiven PsA . Auch im Hinblick auf die Gelenkbeschwerden zeigte der IL-17A-Inhibitor ein sehr gutes Ansprechen.

Patientengeschichte
Bei dem vorliegenden Fall handelt es sich um einen 60-jährigen Empfangsmitarbeiter, der seit 39 Jahren an einer schweren Pso leidet. Nachdem alle bisherigen Therapien aufgrund von mangelndem Ansprechen oder Wirkverlust gescheitert waren, wurde er im März 2017 von Doz. Dr. Paul Sator erfolgreich auf den IL-17A-Inhibitor Ixekizumab eingestellt. Es ist ein Patient mit einer sehr langen Erkrankungsdauer und sehr vielen Vortherapien, die allesamt ihre Wirksamkeit relativ schnell verloren haben. Neben Rumpf, oberen und unteren Extremitäten waren aber auch die Kopfhaut sowie Fuß- und Fingernägel von Hautläsionen betroffen. Vor der Einstellung auf Ixekizumab lag der PASI bei 16,8.

Alle Therapieversuche scheitern
Nach seiner Erstvorstellung im Jahr 2010 wurde der Patient von Dr. Sator zunächst auf Etanercept eingestellt. Nach 12 Monaten kam es zu einem Wirkverlust und der Patient wurde auf Adalimumab umgestellt. Auch hier kam es zu einem Wirkverlust. Dann folgte ein Therapieversuch mit Apremilast. Der PDE-4-Hemmer zeigte über 3 Monate hinweg jedoch keine Wirkung. Nach Fumarsäureestern, PUVA und Schmalband-UVB-Bestrahlung erfolgte 2015 die Umstellung auf Secukinumab. Nachdem innerhalb von 3 Monaten keine Verbesserung des Hautbilds eintrat, folgte ein Therapieversuch mit dem IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab. Es kam darunter erstmals wieder zu einer Verbesserung, die über 15 Monate ohne Nebenwirkungen anhielt. Die Freude des Patienten wurde jedoch getrübt: Es kam schließlich auch unter diesem Biologikum zu einem Wirkverlust, sodass der PASI-Wert im März 2017 bei 16 lag. Die deutlich sichtbaren Hautläsionen, der Juckreiz und die Schmerzen belasteten ihn im Alltag sehr und beeinträchtigten seine Lebensqualität enorm.

Schneller Erfolg mit Ixekizumab: PASI 90 bereits nach 3 Tagen
Im März 2017 besprach Dr. Sator mit seinem Patienten einen weiteren Therapieversuch mit einem IL-17A-Inhibitor, diesmal mit Ixekizumab. Bereits 3 Tage nach der Initial¬dosis von 160 mg (2 x 80 mg) kam es zu einer 90%igen Verbesserung: Die Hautläsionen waren fast vollständig abgeheilt und kaum mehr sichtbar. „Der Patient war darüber sehr glücklich. In so kurzer Zeit hatte er bislang noch nie eine derartige Verbesserung feststellen können“, so Dr. Sator.

© Doz. Dr. Paul Sator, Wien

Weitere 4 Wochen später, in der Induktionsphase mit einer Standarddosis von zweiwöchentlich jeweils 80 mg Ixekizumab, konnte weiterhin eine PASI 90-Reduktion dokumentiert werden. Zum Abschluss der dreimonatigen Induktionsphase war der Patient mit einem PASI 100 vollständig erscheinungsfrei. Er hatte keinerlei Beschwerden mehr, weder an der Haut oder den Nägeln noch an den Gelenken. Mit dem Beginn der Erhaltungsphase verabreichte er sich das Biologikum mittels eines Fertigpens im Abstand von 4 Wochen. In der Induktionsphase berichtete der Patient, dass es nach der Injektion für einige Sekunden zu einem Brennen an der Einstichstelle gekommen sei. Seit Juni 2017 trat dies jedoch nicht mehr auf. Seinen PASI 100 hat er bis zum letzten Kontrolltermin im März 2018 ohne Nebenwirkungen gehalten.

Fazit für die Praxis
„Taltz® ist für mich eine echte Bereicherung der Biologika-Landschaft. Bei den Patienten, die generell ansprechen, hält der Therapie-erfolg bislang gleichbleibend an. Und selbst da, wo vorher zahlreiche Therapien versagt haben – einschließlich des IL-17A-Inhibitors Secukinumab – kann Ixekizumab schnell und deutlich spürbar eine Wende bringen. Für solche Patienten wie im vorliegenden Fall ist das von unschätzbarem Wert“, so Dr. Sator. Der Patient fasste es wie folgt zusammen: „Nach 39 Jahren zum ersten Mal erscheinungsfrei – wie sich das anfühlt, kann man sich als gesunder Mensch kaum vorstellen.“

i  Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen nach einer Initialdosis von 160 mg (2x 80 mg); zugelassene Dosierung bei aktiver Psoriasis-Arthritis und leichter oder ohne Pso (6).

 

Gute Erfahrungen mit Ixekizumab im Alltag

Eine schnelle und starke Wirksamkeit von Ixekizumab zeigte sich nicht nur in klinischen Studien (12-14), sondern konnte mittlerweile auch unter Praxisbedingungen bestätigt werden. Das gilt auch für Patienten, die bereits mit einem oder mehreren Biologika, auch aus der Substanzklasse der IL-17A-Inhibitoren, vorbehandelt waren.

OA PD Dr. Hans Skvara, Wien:
„Wir wissen, dass bei der TNF-Inhibitor-Therapie bei Plaque-Psoriasis zum Teil durch niedrige Drug-Survival-Raten primäre oder sekundäre Wirkverluste entstehen können. Durch einen Therapiewechsel innerhalb der Klasse der TNF-Inhibitoren ist die Chance vorhanden, dennoch ein Ansprechen zu erreichen. Patienten, die von Therapiebeginn an nicht auf den ersten TNF-Inhibitor ansprechen (primary nonresponder) haben allerdings deutlich geringere Chancen auf einen Behandlungserfolg mit einem anderen TNF-Inhibitor. Die Publikation von Georgakopoulos et al. zeigte in diesem Aspekt einen Unterschied zwischen den TNF-Inhibitoren und den IL-17A-Inhibitoren, wobei es sich hier um eine sehr kleine Gruppe mit 17 Patienten handelte (18). Patienten, die gar nicht auf Secukinumab ansprachen, zeigten dennoch eine gute Hautverbesserung unter Ixekizumab. Auch Patienten, die einen sekundären Wirkverlust unter Secukinumab hatten und zu Ixekizumab wechselten, erreichten im gleichen Rahmen wie Biologika-naive Patienten einen PASI 75. Dies deckt sich mit meinen Erfahrungen: Patienten können unter Ixekizumab eine starke und anhaltende Verbesserung nach einem Wechsel von Secukinumab erreichen.“

Literatur

  1. Piskin G et al. J Immunol 2006; 176(3): 1908-1915
 2. Kim J, Krueger JG. Dermatol Clin 2015; 33(1): 13-23
 3. Kim J, Krueger JG. Annu Rev Med 2017; 68: 255-269
 4. Noda S et al. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 324-36
 5. Di Cesare A et al. J Invest Dermatol 2009; 129: 1339-1350
 6. Taltz® Fachinformation. Stand Januar 2018
 7. Assessment report EMA/CHMP/389874/2014 [online]. Stand: 29.09.2015. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Public_assessment_report/human/003729/WC500183131.pdf
 8. Leonardi C et al. [Poster]. AAD, San Diego, 16.-20. Februar 2018; Poster 6581
 9. Gottlieb AB et al [Poster]. Psoriasis from Gene to Clinic 2017, London, England, 30. November – 2. Dezember 2017; Poster P014
10. Psoriasis 2016; deutsche Übersetzung online publiziert unter: https://www.psonet.de/wp-content/uploads/Globaler-Bericht-Schuppenflechte-2016.pdf
11. Augustin M et al. Versorgung der Psoriasis in Deutschland: Fakten 2014; 1. Auflage. Hamburg: IVDP 2014, 6
12. Griffiths CEM et al. Lancet 2015; 386(9993): 541-551
13. Leonardi C et al [Poster]. AAD, Washington, 04.-08. März 2016; Poster 3100
14. Reich K et al. Br J Dermatol 2017; 177: 1014-1023
15. Sbidian E et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 12: CD011535. doi: 10.1002/14651858.CD011535.pub2
16. Warren RB et al. Br J Dermatol 2017; doi: 10.1111/bjd.16140 [Epub ahead of print]
17. Loos AM et al. J Am Acad Dermatol 2018; doi: 10.1016/j.jaad.2018.02.027 [Epub ahead of print]
18. Georgakopoulos JR et al. J Am Acad Dermatol 2018; doi10.1016/j.jaad.2018.01.003 [Epub ahead of print]

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