Dermatology News Volume 13 - Issue 2, January 2018

Zielgerichtete Therapie der atopischen Dermatitis Back

Erstes Biologikum erhält EU-Zulassung

Mit Dupilumab ist erstmals ein Biologikum zur Behandlung der schweren atopischen Dermatitis (AD) verfügbar, was die bisherige Therapielücke schließen könnte. Denn bislang fehlte es an sicheren, langfristigen und effektiven Therapien, die sich zur Behandlung von schwer betroffenen Patienten eignen. In einem großen Studienprogramm überzeugte ­Dupilumab sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit topischen Kortiko­steroiden und bei Patienten, die mit einer Ciclosporin A-Therapie nicht ausreichend kontrolliert wurden, die kein Ciclosporin A nehmen konnten oder für die es medizinisch nicht empfohlen wird.

Nach Ausführung von Prof. Thomas A. L­uger, Klinik für Hauterkrankungen, UKM Westfälische Wilhelms Universität, Münster, ist AD eine chronische Erkrankung von enormer sozioökonomischer Bedeutung. Es gibt einen großen Bedarf an neuen Langzeittherapien für Patienten mit schwerer AD. Diese Versorgungslücke kann mit dem ersten ­zugelassenen Biologikum Dupilumab für diese Indikation geschlossen werden. Dupilumab ist ein vollständig humaner, monoklonaler Antikörper, der gegen eine Untereinheit des IL-4 und IL-13 Rezeptors gerichtet ist und dadurch die Signalwege dieser beiden Zytokine blockiert, denen eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der AD zugesprochen wird. Sie sind sowohl an der Entstehung von Juckreiz als auch an der Schwächung der Hautbarriere beteiligt (1,2). „Dupilumab ist das erste zugelassene Medikament, das langfristig bei Erwachsenen einsetzbar ist und dabei ein gutes Nebenwirkungsprofil aufweist“, so Prof. Luger bei der Einführungspressekonferenz von Dupilumab.

Signifikante Verbesserung der Lebensqualität

Die AD kann durch die häufig auftretenden Krankheitsschübe, den Juckreiz und die dadurch verursachten Schlafstörungen einen starken Einfluss auf die Lebensqualität haben (3,4). Zahlreiche Patienten leiden unter Komorbidität, nicht nur im physischen, sondern auch im psychischen Bereich: So treten gehäuft Depressionen und Angstzustände auf (5). Genetische Faktoren, eine gestörte Hautbarriere, ein verändertes Mikrobiom sowie eine Th2 betonte Immunantwort sind wesentliche Faktoren in der Pathogenese der AD. „Bei den schweren Krankheitsformen sind den konventionellen Therapieoptio­nen Grenzen gesetzt“, erklärte Prof. Luger. Bisher wird das in den Leitlinien empfohlene Ciclosporin aufgrund der möglichen gravierenden Nebenwirkungen von deutschen Dermatologen kaum eingesetzt.

Nach der Einschätzung von Prof. Kristian Reich, Dermatologikum Hamburg, Hamburg, ist die Einführung von Dupilumab ein Meilenstein bei der Behandlung der AD. Wirksamkeit und Sicherheit dieses Antikörpers wurden in einem großen Phase-III-Studienprogramm evaluiert.

SOLO-Studien belegen starke Wirksamkeit

Im Vergleich zu Placebo führte das Biologikum Dupilumab als Monotherapie nach einer Behandlungszeit von 16 Wochen zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome der AD sowohl im „Investigator´s Global Assessment (IGA), als auch im „Eczema area and severity index (EASI)“-75-Ansprechen, den beiden co-primären Endpunkten der ­SOLO-1 und -2- Studie mit identischem ­Design. In diesen wurde Dupilumab in zwei Dosisregimes (300 mg einmal pro Woche [qw] oder alle zwei Wochen [q2w]) mit ­Placebo verglichen (6). Insgesamt nahmen 671 und 708 Erwachsene mit AD teil, mit ­einer betroffenen Körperoberfläche von 50 % im Median. Die Hautverbesserungen traten bereits nach 2 Wochen ein. Jeder 3. Patient erreichte in den SOLO-Studien eine 90 %ige EASI-Verbesserung. Zudem kam es zu einer schnellen Reduktion des Juckreizes nach einer Behandlungszeit von nur einer Woche.

CHRONOS bestätigt starke Wirkung in Kombination mit Kortikosteroiden

„Die CHRONOS-Studie zeigt, dass Dupilumab auch in Kombination mit Kortikoste­roiden langfristig stark wirksam ist. Dadurch ergänzt es den Behandlungsalltag“, erklärte Prof. Reich.

An der CHRONOS-Studie nahmen 740 Pa­tienten teil, die drei verschiedenen Gruppen zugeordnet wurden. Therapiert wurde entweder qw oder q2w mit 300 mg Dupilumab plus topische Kortikosteroide (TCS) oder Placebo plus TCS (7). Co-primäre Endpunkte waren der Anteil an Patienten mit einem IGA Score von 0/1, d.h. deren Hautläsionen nach 16 Wochen nahezu oder vollständig abgeheilt waren und seit Baseline eine Verbesserung des Scorewerts um mind. 2 Punkte aufwiesen, sowie der Anteil an Patienten, der eine 75 %ige Verbesserung des EASI erzielte, ebenfalls nach 16 Wochen. Rund 36 % der Patienten, die die zugelassene Dosierung von 300 mg q2w erhielten, erreichten einen IGA (0,1) und eine Verbesserung um mind. 2 Punkte im Vergleich zu 12,2 % der Placebo-Gruppe in Woche 16 (p < 0,0001). Ebenso signifikant konnte ein EASI-75-Ansprechen innerhalb der ersten 16 Wochen erreicht werden: 65 % der mit Dupilumab q2w behandelten Patienten erreichten ein EASI-75-Ansprechen. Im Vergleich dazu erreichten 23,2 % der Placebo-Gruppe diesen Endpunkt (p < 0,0001). Die Verbesserung der Hautläsionen setzte wie in den SOLO-Studien schnell ein. Zudem blieb die Wirksamkeit der Therapie bis zu einem Jahr lang praktisch unverändert erhalten (Abb. 1). Rund 8 von 10 Patienten hatten in Woche 52 eine 50 %ige EASI-Verbesserung und die Hälfte der Patienten eine fast erscheinungsfreie Haut (EASI 90) (Abb.1).
Die Behandlung mit Dupilumab bewirkte eine starke Juckreizreduktion, die bis Woche 52 anhielt.

Günstiges Sicherheitsprofil

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Blepharitis und oraler Herpes. Dupilumab wirkt stark und sicher. „Bisher konzentrierte sich die Therapie von schwerer AD auf Schübe mit systemischen Kortiko­steroiden und Ciclosporin. Mit der Einführung von Dupilumab bietet sich für einige Menschen mit mittelschwerer bis schwerer AD erstmalig die Chance für eine langanhaltende, dauerhafte Krankheitskontrolle“, schloss Prof. Reich.

Die Basistherapie zur Barrierestabilisierung ist natürlich immer noch eine der tragenden Säulen der Therapie bei AD, erklärte Prof. Andreas Wollenberg, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Ludwig-­Maximilians-Universität, München. Dupilumab bietet nun erstmalig eine Alternative für schwerstkranke Patienten, wobei auch diese Patienten von einer strukturierten Patientenschulung wie dem ARNE-Programm profitieren werden.

Dupilumab wirkt auch bei Ciclosporin-Unverträglichkeit

Die im Rahmen des diesjährigen Treffens der „European Academy of Dermatology and Veneorology (EADV)“ in Genf vorgestellten ­CAFÉ-Studie zeigt auch bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhielten, aber unzureichend ansprachen oder nicht vertrugen, eine starke Wirksamkeit (8).

Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, der nach 16 Wochen ein EASI-75-Ansprechen erreichte: Dies gelang rund 59 % der Patienten, die Dupilumab qw plus TCS erhielten, und 63 % der Patienten, die Dupilumab q2w plus TCS erhielten im Vergleich zu nur 30 % der Pa­tienten, die Placebo plus TCS erhielten (p < 0,0001).

Die mittlere prozentuale Verbesserung des EASI 16 Wochen nach Baseline (ein sekundärer Endpunkt) betrug 78 % bzw. 80 % bei Patienten, die Dupilumab qw bzw. alle q2w mit TCS erhielten, im Vergleich zu 47 % bei Patienten, die Placebo plus TCS erhielten (p < 0,0001). „Die Stu­dienteilnehmer zeigten alle eine schwere Erkrankung. Nicht nur den Ciclosporin naiven, sondern auch den Patienten, die bereits Ciclosporin eingenommen hatten, ging es mit Dupilumab besser, und dies bereits nach einer Behandlungszeit von 2 Wochen“, sagte Dr. Marjolein De Bruin-Weller, Dermatologin, Nationales Expertisezentrum für Atopische Dermatitis, Utrecht (Holland), bei der Präsentation. Die Sicherheitsdaten wiesen keine Abweichungen von den bereits bekannten Daten aus den anderen Studien auf. Die Wirksamkeit war vergleichbar mit einer ähnlichen Subgruppe aus der CHRONOS-Studie über 52 Wochen.

Dupilumab ist das erste zielgerichtete Biologikum, das von der Europäischen Kommission die Zulassung zur Anwendung bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD erhalten hat, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.


Quellen: Launch Pressekonferenz „Zulassung von Dupixent® (Dupilumab): Erste zielgerichtete Therapie zur Behandlung Erwachsener mit schwerer atopischer Dermatitis” am 17. Oktober 2017 in Berlin sowie Vortrag von Frau Dr. De Bruin-Weller im Rahmen der Late Breaker Session am 16.9.2017 beim 26. Jahrestreffen des EADV in Genf (Schweiz).

Literatur

1 Stott B, Lavender P, Lehmann S et al. J Allergy Clin Immunol 2013;132:446–454.
2 Brandt EB, Sivaprasad U. J Clin Cell Immunol 2011;2:110.
3 Whiteley J et al. Curr Med Res Opin 2016;1–7.
4 Torrelo A. Eur J Dermatol 2012;22:97–105.
5 Simpson EL, Bieber T, Eckert L et al. J Am Acad Dermatol 2016:74:491-8.
6 Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E et al. New Engl J Med 2016; 375:2335-48.
7 Blauvelt A et al. Lancet 2017;389:2287-2303.
8 De Bruin-Weller. Late Breaking Abstract Nr. 4310, 26th EADV, 13-17th September 2017, Geneva (Switzerland).