Dermatology News Volume 12 - Issue 7, June 2017

Ustekinumab bei Plaque-Psoriasis Back

Real-World-Daten und klinische Studien zeigen langfristig erfolgreiche Therapie

Bei chronischen Erkrankungen wie der Psoriasis hängt der langfristige Therapieerfolg unter Alltagsbedingungen nicht nur von der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit ab, sondern auch von der Adhärenz. Real-World-Daten, die in Registern erfasst werden, können hier einen wesentlichen Beitrag zur Evaluation von Therapien unter Alltagsbedingungen leisten und ergänzen randomisierte klinische Studien. Der IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab (Stelara®) überzeugte sowohl in klinischen Studien als auch in Auswertungen von Registerdaten.1

Klinische Studien testen die Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln unter möglichst kontrollierbaren Bedingungen. Doch ihre Dauer ist begrenzt und die präselektionierte Studienpopulation entspricht oft nicht dem Patientenkollektiv der täglichen Praxis. Die Kontaktzeit zwischen Arzt und Patient ist meist länger als bei einem alltäglichen Arztbesuch, die Frequenz der Studienvisiten ist höher und der Patient wird ggf. an die korrekte Einnahme der Medikation erinnert. Somit zielt eine klinische Studie primär darauf ab, alle Grundlagen für eine ideale Adhärenz zu erzeugen. Sie ist daher nur bedingt geeignet, um die Auswirkungen von guter oder mangelnder Adhärenz auf eine bestimmte Behandlung zu prüfen. Hier ergänzen Real-World-Daten randomisierte klinische Studien wesentlich. Um die Limitierungen zu adressieren und die Daten aus klinischen Psoriasis-Studien zu komplementieren, wurden zahlreiche Psoriasis-Register etabliert, die Real-World-Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Biologika und anderen Systemtherapeutika erfassen. Real-World-Daten spiegeln so die Versorgungsrealität unter Alltagsbedingungen wider. Die Patienten werden weder selektiert noch randomisiert, die Therapie hängt vielmehr von der individuellen Entscheidung des Arztes ab. Daher sind zwar Vergleiche der verschiedenen Arme bzw. Substanzen in Versorgungsstudien wesentlich anfälliger für Verzerrungen als in randomisierten klinischen Studien, Real-World-Daten können jedoch dafür wichtige Erkenntnisse über den Einfluss von Altersunterschieden, Komedikationen, Begleiterkrankungen oder zur Adhärenz bei langfristiger Medikation liefern. Wie unerlässlich Studien zu den Arzneimittelwirkungen unter Alltagsbedingungen sind, zeigte eine Auswertung des Deutschen Rheumaregisters RABBIT: Nur etwa ein Drittel der in RABBIT mit biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) behandelten Patienten hätte die Einschlusskriterien entsprechender Zulassungsstudien erfüllt.2

Wirksamkeit in Studien: Stabiler PASI 90 über fünf Jahre bei ca. jedem zweiten Patient

Voraussetzungen für eine erfolgreiche Langzeittherapie sind eine langanhaltend hohe Wirksamkeit und eine gute Verträglichkeit. Die Stabilität der Ansprechraten konnte für den IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab (Stelara®) im bisher längsten klinischen Studienprogramm zu Plaque-Psoriasis gezeigt werden: Etwa jeder zweite Patient hielt einen PASI 90 in der Phoenix-1-Studie über fünf Jahre aufrecht (Abb. 1). In der PHOENIX-2-Studie konnte ein PASI-90-Ansprechen über fünf Jahre hinweg bei 50,0 bzw. 55,5 Prozent (45-mg- bzw. 90-mg- Gruppe) der Patienten aufrechterhalten werden.4

Abb. 1: PASI 90: Langzeitwirkung mit Ustekinumab über fünf Jahre (modifiziert nach 3). – * Patienten mit PASI-75-Ansprechen in Woche 28 und 40, die die Therapie über fünf Jahre fortsetzen konnten.

Abb. 1: PASI 90: Langzeitwirkung mit Ustekinumab über fünf Jahre (modifiziert nach 3). – * Patienten mit PASI-75-Ansprechen in Woche 28 und 40, die die Therapie über fünf Jahre fortsetzen konnten.

 

Therapieverweildauer als Marker für Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit

Bei chronischen Krankheiten gefährdet oftmals eine mangelnde oder fehlende Adhärenz die Wirksamkeit und ggf. auch die Sicherheit einer Therapie.5 Die Evaluierung der Adhärenz ist schwierig. Besser zu erfassen ist die Therapieverweildauer (Persistenz, drug survival), die Zeitdauer vom Beginn bis zum Abbruch einer Therapie. Sie wird als Marker für Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit unter Real-World-Bedingungen und indirekt auch für Alltagstauglichkeit und Adhärenz angesehen.6 In verschiedenen Registern zeichnete Ustekinumab sich durch eine lange Therapieverweildauer aus. Eine Auswertung von Biologikanaiven Patienten aus dem amerikanischen PSOLAR-Register mit über 12.095 Patienten zeigt: Etwa 90 Prozent der Biologika-naiven Patienten (n = 361) verblieben über vier Jahre auf der Therapie (Abb. 2).1

Abb. 2: PSOLAR: Therapieverweildauer in der Therapie der Plaque-Psoriasis bei Biologika-naiven Patienten im PSOLAR-Register (modifiziert nach 1). Gründe für einen Therapieabbruch oder -wechsel waren unter allen Biologika ähnlich

 

Langzeitverträglichkeit: Mehr als 777.000 Patientenjahre Behandlungserfahrung

Ustekinumab ist der einzige Interleukin- Hemmer mit bewiesener Wirksamkeit in den Indikationen Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und – seit November 2016 – auch bei Morbus Crohn. Darüber hinaus ist Ustekinumab auch zur Behandlung der Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab zwölf Jahren zugelassen, was das gute Sicherheitsprofil noch einmal unterstreicht.8 Für Ustekinumab liegen für die Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und für Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten weltweit insgesamt mehr als 777.000 Patientenjahre (PJ) Behandlungserfahrung vor. In klinischen Studien wurden insgesamt 5.884 Patienten eingeschlossen mit 10.953 PJ Follow-up. Eine aktuelle auf der United European Gastroenterology Week (UEGW) 2016 vorgestellte integrierte Sicherheits-Analyse der Phase-II- und -III-Studien zum Einsatz von Ustekinumab in allen drei zugelassenen Indikationen zeigte, dass sowohl in den placebokontrollierten Studienphasen als auch nach bis zu einem Behandlungsjahr die Verträglichkeitsprofile von Patienten unter Ustekinumab in Bezug auf schwere Infektionen, schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und Malignitäten* in den jeweiligen Indikationen auf einem ähnlichen Niveau wie Placebo waren. In die Auswertung gingen 5.884 über ein Jahr mit Ustekinumab behandelte Patienten (3.117 mit Plaque-Psoriasis, 1.018 mit Psoriasis-Arthritis und 1.749 mit Morbus Crohn) mit einem Follow-up von über 4.521 PJ ein. Die Raten schwerer Infektionen waren in den drei Indikationen unter Ustekinumab auf einem ähnlichen Niveau wie in der jeweiligen Placebogruppe. So lagen über ein Behandlungsjahr hinweg die Raten schwerer Infektionen unter Ustekinumab in den Psoriasis-Studien bei 1,40 versus 1,65 pro 100 PJ unter Placebo. Dies galt ebenso für kardiovaskuläre Ereignisse (0,55 vs. 0,55 pro 100 PJ) und Malignitäten* (0,43 vs. 0,55 pro 100 PJ). Auch in den Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn wies Ustekinumab trotz höherer intravenöser Initialdosis in dieser Indikation (130 mg oder ca. 6 mg/kg, bis zu 11,5-fache Spitzendosis i.v.**) ein mit Placebo vergleichbares Verträglichkeitsprofil in Bezug auf die drei untersuchten Nebenwirkungsgruppen auf.9 Für die Plaque-Psoriasis liegen Verträglichkeitsdaten aus Studien über fünf Jahre Langzeitanwendung (3.104 PJ) vor, die ein gutes Verträglichkeitsprofil3 sowie keinen Trend zu einer Zunahme an unerwünschten Ereignissen über die Jahre zeigen (Patientenzahl Jahr 5 = 838).7
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* NMSC (non-melanoma skin cancer) war ausgeschlossen.

** Bezogen auf die erste Applikation in Milligramm im Vergleich zu der empfohlenen Dosierung bei Psoriasis-Arthritis und Psoriasis bei Patienten über 85 kg.

Real-World-Daten bestätigen gutes Verträglichkeitsprofil

Im PSOLAR-Register wurde die gute Langzeitverträglichkeit von Ustekinumab unter Alltagsbedingungen bestätigt. Die kumulative Inzidenz an schweren Infektionen unter Ustekinumab-Therapie war gering. Bezogen auf die Gesamtpopulation der Studienteilnehmer betrug die Rate schwerer Infektionen unter Ustekinumab 0,83 (5.923 PJ), unter Etanercept 1,47 (3.750 PJ), unter Adalimumab 1,97 (5.173 PJ) und unter Infliximab 2,49 (2.253 PJ) pro 100 PJ.10 Die Rate an schweren kardiovaskulären Ereignissen bei mit Ustekinumab behandelten Patienten (0,35 pro 100 PJ) bestätigt, dass bisher keine kardiovaskulären Nebenwirkungen bekannt sind.11

„Uns liegen im Falle von Ustekinumab Registerdaten über eine Langzeitanwendung bis zu fünf Jahre vor. Insofern ist dies für uns eine sehr segensreiche Therapie, die die Patienten aus der Rotationsbehandlung langfristig herausbringen kann.“

Prof. Dr. Thomas Dirschka ist Facharzt für Dermatologie und Venerologie, Allergologie, Ambulante Operationen, dermatologische Onkologie und ästhetische Operationen in seiner Privatpraxis in Wuppertal. Im folgenden Interview spricht der Experte über die Herausforderungen der Therapie bei Plaque-Psoriasis und wie mit modernen Biologika, insbesondere mit Ustekinumab (Stelara®), eine Langzeittherapie möglich ist.

 

Professor Dirschka, was verstehen Sie unter Langzeittherapie und welche Relevanz hat sie für Sie in der Behandlung der Plaque-Psoriasis?

Die Schuppenflechte ist klassischerweise eine Erkrankung, bei der die Dermatologen über 150 Jahre gelernt haben, dass eine Therapie kurzzeitig wirkt. Danach setzt man die Therapie wieder ab und eine neue Therapie an. So sind sowohl die Dermatologen, als auch die Patienten sozialisiert. Heute haben wir mit modernen Präparaten, insbesondere mit Biologika, die Möglichkeit, eine Langzeitkontrolle der Psoriasis zu erreichen. Das bedeutet: Wir setzen die Patienten auf eine effektive Therapie, die eine hohe Verträglichkeit und Langverträglichkeit aufweist, und die Patienten können dann diese Therapie beibehalten. Das alte „Ansetzen und Absetzen“ ist damit vorbei. Ein besonderer Vorteil ist, dass wir nicht nur die Haut damit kontrollieren können, sondern auch die Entzündungsbereitschaft an kleinen Gefäßen – das Thema „Komorbiditäten“ spielt hierbei eine große Rolle.

Welche Kriterien sollte eine Biologika- Therapie erfüllen, damit Patienten über viele Jahre davon profitieren können ohne die Sorge, dass nach 1-2 Jahren wieder eine neue Therapie gefunden werden muss?

Das Entscheidende ist, dass wir die Therapie langzeitig mit guter Wirksamkeit und guter Verträglichkeit einsetzen können. Das bedeutet, dass möglichst kein Wirkverlust in der Langzeittherapie erfolgt. Wir kennen das von vielen klassischen, immunsuppressiv wirkenden Medikamenten, die irgendwann nicht mehr funktionieren – entweder aufgrund von Nebenwirkungen oder weil sie tachyphylaktisch ihre Wirkung verlieren. Bei modernen Biologika gibt es das jedoch in dieser Form in den meisten Fällen nicht. Uns liegen im Falle von Ustekinumab Registerdaten über eine Langzeitanwendung bis zu fünf Jahren vor. Insofern ist dies für uns eine sehr segensreiche Therapie, die die Patienten aus der Rotationsbehandlung langfristig herausbringen kann.

Was sind die Nachteile, wenn ein Patient häufig wegen Wirkverlust oder auftretenden unerwünschten Ereignissen die Therapie wechseln muss?

Wirkverlust führt immer zur Frustration des Patienten. Die meisten Psoriasis-Patienten haben eine lange Erfahrung mit Therapien, die nur kurzzeitig gewirkt haben, auf die sie nicht angesprochen haben oder auf die sie Wechselwirkungen oder Nebenwirkungen gezeigt haben. Sie sind gewissermaßen hineinsozialisiert, dass irgendwann die Therapie an ihr Ende kommt. Wir sind aber jetzt in einer ganz neuen Ära: Wir haben Therapien, die langzeitig das Krankheitsbild kontrollieren können. Das Wichtigste ist deshalb, dass Patienten sehen, dass es eine effektive Therapie für sie gibt und deswegen auch die Bereitschaft zeigen, sich langzeitig therapieren zu lassen.

Inwiefern beeinflussen diese Überlegungen zur Langzeitbehandlung Ihre Therapieentscheidung und -planung in der Praxis?

Wir wissen, dass bei den traditionellen, immunsuppressiven Medikamenten Wirkverluste auftreten können. Bei manchen Medikamenten sind wir bereits nach ein bis zwei Jahren am Ende unserer Möglichkeiten angekommen und müssen wechseln. Da es nicht viele immunsuppressive, klassische Präparate gibt, ist man heute bei der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis relativ schnell bei der Wirkstoffgruppe der Biologika angekommen. In der Praxis schauen wir den Patienten zunächst an: Wie stark ist seine Körperoberfläche befallen? Sind es über zehn Prozent? Wie sieht die Lebensqualität des Patienten aus? Wenn der PASI über zehn liegt, geben wir dem Patienten eine systemische Therapie. Wir sind gezwungenermaßen zunächst bei der systemischen Therapie, wenn keine Kontraindikationen und Wechselwirkungen vorliegen. Bei Wirkverlusten gelangen wir dann schnell bei den Biologika an, die uns eine ganz andere Perspektive eröffnen, nämlich bis in die tatsächliche Langzeittherapie hinein. Denn für uns ist die Plaque-Psoriasis heute ein Krankheitsbild, das wir in der Pathogenese, beziehungsweise im Ablauf des pathogenetischen Geschehens, sehr gut verstehen. Wir können an Schaltstellen der Entzündung, die die Psoriasis auslöst, gezielt ansetzen. Diese Möglichkeit bestand vor der Biologika-Ära nicht.

Was wünschen sich Patienten von einer Therapie (akut und auf lange Sicht) und wie können Dermatologen ihren Wünschen entsprechen?

Für Patienten sind drei Dinge wichtig: Das Medikament sollte einen möglichst schnellen Wirkeintritt haben, es sollte eine Langzeitsicherheit aufweisen und es sollte bezüglich des Monitorings relativ simpel sein. Eine Therapie, die sehr komplex in der Einnahme oder im Monitoring ist, lieben Patienten überhaupt nicht. Sie sind schon durch ihre Erkrankung belastet und wollen nicht noch durch ihre Therapie belastet werden.

Sowohl in deutschen, als auch internationalen Registern wird die Therapieverweildauer von Biologika-Therapien untersucht. Welche Bedeutung haben diese für Sie?

Registerdaten unterscheiden sich grundsätzlich von Daten, die in klinischen Studiensituationen gewonnen werden. In klinischen Studiensituationen gibt es klar definierte Ein- und Ausschlusskriterien für Patienten. Es werden gewisse Patientenkreise ausgeschlossen, die bestimmte Vortherapien hatten oder nicht hatten. Registerdaten geben immer einen Blick auf die Alltagbedingungen, auf die „Real-World“-Situation und sind für uns natürlich von besonderem Wert.

Inwieweit erfüllt der Interleukin- 12/23-Inhibitor Ustekinumab die Anforderungen an eine langfristig wirksame, aber auch gut verträgliche Therapie?

Für Ustekinumab liegen sehr stabile Langzeitdaten von etwa 80 Prozent der Patienten vor, die nach mehrjähriger Therapie nach wie vor therapiert werden.6 Die Wirksamkeit und Verträglichkeit in der Therapie der Plaque-Psoriasis sind ebenfalls gut und konnten über fünf Jahre belegt werden.2 Ein besonderer Komfort ist zusätzlich, dass die Therapie nur alle drei Monate gegeben werden muss. Der Patient muss sich zwischen diesen Intervallen mit seiner Krankheit nicht beschäftigen.7

Literatur

1. Menter A et al. JEADV 2016;30(7):1148-58.
2. Strangfeld A, Richter A. Zeitschrift für Rheumatologie 2015;74(2):19-124.
3. Kimball AB et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27(12):1535-45.
4. Langley RG et al.: Br J Dermatol 2015; 172:1371–1383.
5. WHO. In: WHO 2003. www.who.int/chp/knowledge/publications/adherence_report/en/ (letzter Zugriff am 28.03.2017).
6. Cramer JA, et al. Value Health J Int Soc Pharmacoeconomics Outcomes Res 2008;11:44-47.
7. Papp KA et al. Br J Dermatol 2013 Apr;168(4):844-54. doi:10.1111/bjd.12214.
8. Aktuelle Stelara®-Fachinformation.
9. Ghosh S et al. UEG Week 2016; Poster P0297.
10. Kalb RE et al. JAMA Dermatol 2015,doi:10.1001/jamader-matol.2015.0718.
11. Gottlieb AB et al. AAD 2015. Poster P1956.

Kurzfachinformation

STELARA 45 mg Injektionslösung, STELARA 45 mg/- 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze, STELARA 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Ustekinumab. Zusammensetz.: 1 Durchstechflasche enth. 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml bzw. 130 mg Ustekinumab in 26 ml. 1 Fertigspritze enth. 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml bzw. 90 mg Ustekinumab in 1,0 ml. Sonst. Bestandt.: 45 mg Durchstechflasche bzw. 45 mg/- 90 mg Fertigspritze: Histidin, Histidinhydrochlorid-monohydrat, Polysorbat 80, Sucrose, Wasser f. Injektionszw.. 130 mg Durchstechflasche: EDTA Binatrium Salz Dihydrat, Histidin, Histidinhydrochlorid-monohydrat, Methionin, Polysorbat 80, Sucrose, Wasser für Injektionszw.. Anw.geb.: STELARA ist für d. Bhdlg. erw. Pat. mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen and. systemische Therapien einschl. Ciclosporin, Methotrexat od. PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind od. nicht vertragen wurden. STELARA ist für d. Bhdlg. mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis b. Kindern u. Jugendl. ab 12 Jahren indiziert, d. unzureich. auf and. systemische Therapien od. Phototherapien angesprochen od. sie nicht vertragen haben. STELARA ist allein od. in Kombin. m. Methotrexat für d. Bhdlg. d. aktiven psoriat. Arthritis b. erw. Pat. indiziert, wenn d. Ansprechen auf e. vorherige nicht-biolog. krankheitsmodifiz. antirheumat. (DMARD) Therapie unzureich. gewesen ist. STELARA ist für d. Bhdlg. erw. Pat. mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn indiziert, die entweder auf eine konventionelle Therapie od. einen d. Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)‑Antagonisten unzureich. angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen od. eine Unverträglichk. od. eine Kontraindik. gg. eine entsprech. Bhdlg. aufweisen. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Ustekinumab od. and. Bestandt.; klin. relevante aktive Infektion (z. B. aktive Tuberkulose); Pat. unter 18 Jahren (Morbus Crohn u. psoriat. Arthritis) bzw. unter 12 Jahren (Plaque-Psoriasis); Schwangerschaft; Stillzeit (b. Entschdg. üb. Aussetzen d. Stillens währ. d. Bhdlg. u. bis zu 15 Wo. danach od. Aussetzen d. Therapie m. STELARA muss Nutzen d. Stillens für d. Kind m. Nutzen d. Therapie für d. Frau abgewogen werden). Vorsicht bei: Pat. mit chron. Infekt. od. einer rezidiv. Infektion in d. Anamnese. Immunsuppressiva wie STELARA können d. Risiko v. malignen Tumoren u. d. Risiko v. Infektionen erhöhen u. latente Infektionen reaktivieren. Pat. mit malignen Tumoren (auch in d. Vorgeschichte). Bhdlg. v. latenter Tuberkulose muss vor Verabreichg. v. STELARA eingeleitet werden. Anti-Tuberkulose-Bhdlg. soll vor Verabr. v. STELARA b. Pat. m. Anamnese v. latenter od. aktiv. Tuberkulose in Betracht gezogen werden, bei denen ein angem. Bhdlgs.verlauf nicht bestätigt werden kann. Pat. sollen angewiesen werden, mediz. Rat einzuholen, wenn Anzeichen od. Sympt. e. Infektion auftreten. Bei anaphylakt. od. and. schweren Überempfindl.reakt. soll d. Verabreichg. v. STELARA sofort abgebrochen u. e. geeign. Therapie eingeleitet werden. B. Auftr. e. exfoliat. Dermatitis (Erythrodermie) od. erythroderm. Psoriasis muss e. angemess. Ther. eingeleitet u. bei V. a. eine Arzneimittelreakt. STELARA abgesetzt werden. Lebendvirus- od. Lebendbakterienimpfstoffe (z. B. Bazillus Calmette-Guérin (BCG)) sollen nicht gleichzeitig m. STELARA verabreicht werden. Vor e. Impfung muss d. Anw. von STELARA mind. 15 Wo. ausgesetzt werden u. kann frühestens 2 Wo. danach wieder aufgenommen werden. Vorsicht, wenn gleichzeitig and. Immunsuppressiva angewendet werden od. wenn e. Wechsel v. and. biolog. Immunosuppressiva erwogen wird. Ältere Pat.. Immuntherapie gg. e. Allergie. Pat. m. Latexüberempfindl.. Nebenwirk.: Erw. Pat.: Häufig: Infekt. d. oberen Atemw., Nasopharyng. Schwindel, Kopfschm., Oropharyngeale Schmerzen, Diarrhö, Nausea, Erbrechen, Pruritus, Rückenschm., Myalgie, Arthralgie, Müdigk., Erythem an d. Injekt.stelle, Schmerzen an d. Injekt.stelle. Gelegentl.: Cellulitis, dentale Infekt., Herpes zoster, Virusinfekt. d. oberen Atemw., vulvovag. Pilzinfektionen, Überempfindl.reakt. (einschl. Hautausschlag, Urtikaria), Depress., Facialisparese, verstopfte Nase, Exfoliat. d. Haut, Akne, pustulöse Psoriasis, Reakt. an d. Injekt.stelle (einschl. Hämorrhagie, Hämatom, Verhärtung, Schwellung u. Pruritus), Asthenie. Selten: schwerwiegende Überempfindl.reakt. (einschl. Anaphylaxie, Angioödem), exfoliat. Dermatitis (Erythrodermie). Pädiatr. Pat.: Die in e. Phase‑III-Studie berichteten unerwünscht. Ereign. waren denjen. ähnlich, d. in vorangeg. Studien b. Erw. m. Plaque-Psoriasis beob. wurden. Warnhinw.: Alle Pat., bes. diejenigen üb. 60 Jahre sow. Pat. m. einer läng. immunsuppr. Therapie od. PUVA-Bhdlg. in der Anamnese, sollten hinsichtl. d. Auftretens v. nicht-melanozytärem Hautkrebs überwacht werden. Währ. d. Anw. u. für mind. 15 Wo. danach zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Arzneimittel für Kinder unzugängl. aufbew.. Stand d. Inform.: 10/16. Verschreibungspflichtig. Pharmaz. Unternehmer: Janssen- Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B‑2340 Beerse, Belgien. Örtl. Vertreter: Janssen-Cilag GmbH, Johnson & Johnson Platz 1, 41470 Neuss.