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Sintesi della Lettura del Dott. Luigi Di Matteo* al Congresso Nazionale

ImmunoOrto&Reum@network. Catania, 17-18 ottobre 2014

 

Come è noto, i FANS attualmente disponibili si dividono in tradizionali e coxib capaci di inibizione selettiva nei confronti delle COX-2.1

La COX-2 selettività è una proprietà dei FANS diversamente espressa nei modelli sperimentali e non trasferibile “tout court” nell’uomo.

Ai livelli terapeutici nell’uomo la COX-2 selettività rimane tale per i coxib, ma scompare per i FANS tradizionali. Tuttavia, esistono FANS COX-2 selettivi che hanno profili molecolari simili ai FANS tradizionali con i quali condividono alcune proprietà farmacologiche.2

Un esempio di questo tipo è rappresentato da lumiracoxib e diclofenac, che presentano notevoli analogie di struttura chimica e sono entrambi acidi deboli.3

Tra i diversi FANS tradizionali, il diclofenac appare tra i meno gastrolesivi perché dotato di maggiore selettività nei confronti delle COX-2 (SOS, Safety of NSAIDs, Study); in questo senso, diclofenac appare molto vicino alla selettività e, quindi, alla gastrotollerabilità dei FANS di “nuova generazione”.

I FANS non sono tutti uguali e non condividono gli stessi bersagli d’azione.

Diclofenac, somministrato per 6 mesi in pazienti con osteoartrite severa del ginocchio, riduce significativamente la sintesi di interleuchina 1β (IL-1 β), TNF-α e IL-6 delle cellule ematiche, importanti mediatori del danno articolare.4,5

La spiccata efficacia di diclofenac negli stati di infiammazione acuta e cronica in vivo dipende da:

  • azione antilipoperossidante, che agisce sinergicamente con l’inibizione della via ciclo-lipossigenasi nel prevenire la diffusione e il perpetuarsi del danno tissutale mediato dai radicali liberi;6
  • riduzione della produzione di metalloproteinasi della matrice (MMP), enzimi che provocano la distruzione della cartilagine e della matrice extracellulare;
  • riduzione degli inibitori endogeni TIMP in pazienti con osteoartrosi.7

Diclofenac ha una notevole attività analgesica, che si esplica attraverso l’attivazione del sistema serotoninergico inibitorio discendente, determinando,conseguentemente, un effetto antinocicettivo spinale, nonché a livello centrale, modificando la percezione del dolore (effetto sinergico con gli effetti antiinfiammatori e antinocicettivo periferici).8

Diclofenac aumenta significativamente i livelli plasmatici di β-endorfine nell’uomo, al punto che l’effetto antinocicettivo indotto da tale farmaco nel ratto può essere contrastato da un antagonista degli oppiacei, quale il naloxone.8,9,10

Diclofenac conta più di 38.000 studi comparativi di efficacia e sicurezza.

Nello studio di Emery et al. di confronto tra diclofenac e celecoxib, l’impiego di diclofenac 150 mg/die si è associato alla presenza di un numero di articolazioni dolenti dopo trattamento a 24 settimane sovrapponibile a quello del coxib di confronto (Figura 1).11

Nel programa MEDAL (Multinational Etoricoxib vs Diclofenac Arthritis LongTermStudy), comprendente 3 studi clinici (EDGE, EDGE 2, MEDAL), diclofenac 150 mg confrontato con Etoricoxib 60 o 90 mg in oltre 34.700 pazienti affetti da osteoartrite/artrite reumatoide, ha presentato analoga efficacia nel trattamento delle reumopatie considerate (Figura 2).12

Un comunicato stampa EMEA sulla sicurezza cardiovascolare dei FANS ha riportato:

A seguito dell’analisi di evidenze disponibili sul rischio trombotico (in particolare infarto miocardico e ictus) e in attesa che si completi l’esame di altri aspetti inerenti la sicurezza, il CHMP al momento non raccomanda alcun cambiamento delle informazioni per i pazienti e i medici prescrittori”.

In ogni caso, tutti i pazienti devono assumere la più bassa dose efficace di FANS per il tempo più breve necessario a controllare la sintomatologia13.

In merito alla tossicità cardiovascolare da FANS, è impossibile ragionare in termini assoluti, in quanto è sempre necessario valutare il rischio trombotico in relazione, principalmente, alle comorbidità del paziente ed anche al dosaggio ed alla durata della terapia.

Gli studi VIGOR e CLASS hanno valutato il potenziale trombotico dei coxib e dei FANS. In questi studi l’impiego di diclofenac si è associato ad un’incidenza di infarto del miocardio tra le più basse.14,15

Un importante aspetto della terapia con FANS riguarda la possibilità di interferenza con l’effetto antiaggregante dell’aspirina, spesso somministrata come trattamento antiaggregante, anti-trombotico nei pazienti anziani vasculopatici.

È noto che ibuprofene antagonizza l’inibizione piastrinica irreversibile indotta dall’aspirina; pertanto, il trattamento con ibuprofene in pazienti ad alto rischio cardiovascolare che assumono ASA come farmaco di fondo, può limitare l’effetto cardioprotettivo dell’aspirina.16

È probabile che questo effetto si estenda anche ad un altro FANS, l’indometacina, ma certamente non risulta interessare diclofenac, acetaminofene o rofecoxib16.

A questo proposito, per chiarire il significato dell’interazione ASA – FANS, Schuijt et al. hanno condotto uno studio in volontari sani con l’obiettivo di stabilire se ibuprofene (800 mg tid) o diclofenac (50 mg tid) assunti in concomitanza con l’aspirina (80 mg od) influenzassero l’attività inibitoria di quest’ultima (misura dell’attività inibitoria: livelli sierici di TXB2).17

L’aspirina alla dose di 30 e 80 mg ha prodotto un’inibizione mediana dei livelli sierici di TXB2 pari al 90,3 e al 98,0%, rispettivamente; la somministrazione concomitante di aspirina (80 mg) e diclofenac ha determinato un’inibizione del TXB2 pari al 98,1%, mentre quella di aspirina e ibuprofene ha ridotto significativamente l’inibizione (86,6%) portandola ad un livello inferiore a quello ottenuto con aspirina 30mg.17

Diclofenac non interferisce con l’azione antiaggregante dell’aspirina (esercitata dal blocco reversibile del recettore piastrinico) rispetto a ibuprofene, FANS maggiormente dotato di questa interferenza.

Garcia Rodrigues et al. hanno valutato il profilo di tossicità gastrointestinale di diversi FANS. In questa analisi, ketorolac ha presentato il maggior rischio relativo di complicanze gastrointestinali, mentre diclofenac si è attestato tra i FANS meno gastrolesivi (Figura 3).18

Per quanto riguarda la nefrotossicità, numerose evidenze collegano l’esposizione ai FANS ad un aumentato rischio di sviluppare insufficienza renale cronica o danno renale acuto (Acute Kidney Injury, AKI), anche se il rischio non risulta omogeneo per i vari componenti della classe.19-22

Sebbene le evidenze disponibili non forniscano sempre dati concordanti sul potenziale nefrotossico delle varie molecole, alcune indicazioni appaiono comunque chiare: diclofenac, meloxicam e celecoxib non sembrano essere associati in maniera significativa ad AKI.21

Nell’ambito dei FANS, diclofenac presenta una bassa nefrotossicità rispetto, ad esempio, a ketorolac (Toradol), che pure rappresenta uno dei FANS più ampiamente prescritti in ambito clinico.

AKIS® consiste in un’associazione tra diclofenac e beta-ciclodestrine, molecole idrofile che incorporano il principio attivo idrofobico nel core lipofilo mantenendolo in soluzione e trasportandolo verso la superficie delle membrane biologiche, quali pelle, mucose e cornea (Figura 4).

Le β-ciclodestrine aumentano la solubilità di numerose sostanze scarsamente solubili in acqua, migliorandone in tal modo la biodisponibilità, aumentandone l’effetto farmacologico e permettendone, quindi, una riduzione del dosaggio.

AKIS® sottocute e intramuscolo risulta bioequivalente al voltaren® intramuscolare; esso viene rapidamente assorbito con comparsa in circolo dopo solo 5 minuti dalla somministrazione ed i valori di Tmax per tutte le formulazioni restano al di sotto di 1 ora.24

Dietrich et al hanno valutato efficacia e sicurezza di bassi dosaggi di diclofenac sottocute nella gestione del dolore acuto.25

In uno studio clinico di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato vs placebo, AKIS® 25, 50 e 75 mg/1 mL è stato somministrato in iniezione singola s.c. nel trattamento del dolore da moderato a severo a seguito di chirurgia dentale.25

AKIS® ha prodotto un sollievo dal dolore significativamente maggiore rispetto al placebo (p<0,001) per tutti i gruppi di confronto, senza alcuna differenza rilevante tra i diversi dosaggi.25

Il nuovo dosaggio pari a 50 mg è risultato sovrapponibile al dosaggio più alto (75 mg) in termini di PID (Figura 5).25

AKIS® s.c. è un approccio terapeutico dimostratosi valido anche nella minichirurgia ortopedica. Oltre all’efficacia, il trattamento con AKIS® s.c. garantisce vantaggi pratici sia per il paziente, sia per il medico rispetto alla tradizionale somministrazione i.m.26

In conclusione, AKIS®, formulazione in soluzione iniettabile di diclofenac beta-ciclodestrina ad uso intramuscolare o sottocutaneo, disponibile in commercio nelle tre dosi di 25, 50 e 75 mg/1ml, aggiunge ai ben noti vantaggi del diclofenac:

  • la rapidità dell’azione antidolorifica e antiflogistica, entro 5-10 minuti, grazie alla maggiore biodisponibilità garantita dalla coniugazione con le β-ciclodestrine;
  •  la possibilità per la prima volta di personalizzare la terapia di un FANS iniettivo grazie ai nuovi dosaggi da 25 e 50 mg, somministrando al paziente una dose efficace ed idonea in relazione al IMC e/o alla presenza di eventuali comorbidità;
  •  il vantaggio della somministrazione per via sottocutanea che garantisce più autonomia e risparmio sui costi del personale infermieristico;
  •  la praticità della siringa pre-riempita in confezione sterile.

Tali caratteristiche, associate all’ottimo profilo di sicurezza e tollerabilità evidenziato da molteplici studi clinici, rendono AKIS® il FANS di elezione nel trattamento del dolore acuto occasionale o ricorrente per una terapia personalizzata alle caratteristiche del paziente.

Bibliografia

  1. Riendeau D et al. J Pharmacol Exp Ther 2001;296:558-566.
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  5. Martel, et al. 1997.
  6. Maffei Facino, et al. 1993.
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  9. Martini, et al. 1984.
  10. Sacerdote et al. 1985
  11. P. Emery et al.: “Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison”. Lancet 1999; 354(9196): 2106-2111 (Fig. 2)
  12. C.P. Cannon et al.: “Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison”. Lancet 2006; 368(9549): 1771-1781 (Fig. 2)
  13. Comunicato stampa EMEA 27 giugno 2005.
  14. W W Bolten – Ann Of The Rheum Dis. 2006.
  15. Wolfe MM N Engl J Med 2004; 351:2877.
  16. Catella-Lawson et al. N Engl J Med 345:1809-1817; 2002.
  17. Schuijt MP et al. Br J Pharmacol 2009.
  18. L.A. Garcia-Rodriguez et al.: “Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs” Arch Intern Med 1998; 158(1): 33-9
  19. Griffin MR, et al. Am J Epidemiol. 2000;151:488-96.
  20. Schneider V, et al. Am J Epidemiol. 2006;164:881-9.
  21. Winkelmayer WC, et al. Am J Med. 2008;121(12):1092-8.
  22. Lafrance JP e Miller DR. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;18(10):923-31.
  23. AKIS® Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
  24. Zeitlinger M, et al. International Journal Clinical Pharmacology Therapeutics 2012;6:383-390.
  25. T Dietrich et al.: “Efficacy and Safety of Low Dose Subcutaneous Diclofenac in the Management of Acute Pain: A Randomized Double-Blind Trial”. Pain Practice 2014; 14(4):315-323 (Fig. 2).
  26. Chiariello E. 2013.