Dermatology News Volume 13 - Issue 6, April 2018

Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis Back

Mit Guselkumab zielgerichtet und nachhaltig in den Entzündungsprozess eingreifen

In der Entstehung wie auch in der Behandlung der Plaque-Psoriasis (Schuppenflechte) nimmt die Signalkaskade über die T-Helferzellen, speziell TH17, sowie über den Botenstoff Interleukin-23 (IL-23) eine zentrale Rolle ein. Als erster spezifischer Hemmstoff des Masterzytokins IL-23 ist seit November 2017 der voll humane monoklonale Antikörper Guselkumab (Tremfya®) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zugelassen, die für eine systemische Therapie in Frage kommen. Nach der Startphase wird der IL-23 Hemmer nur noch alle acht Wochen subkutan injiziert. In den Phase-III-Studien VOYAGE 1 und 2 wirkte er schnell, stark und stabil, war effektiver als die Vergleichssubstanz Adalimumab und dabei sehr gut verträglich.(1,2,3)

Für die Expansion und das Überleben der pathologischen TH17-Zellen ist besonders das Masterzytokin IL-23 verantwortlich.(4) Der Botenstoff wird vorwiegend in dendritischen Zellen und Makrophagen produziert. Er bindet an den IL-23-Rezeptor der TH17-Zellen, stimuliert deren Aktivierung und Proliferation und sichert so ihr Überleben. In der Folge werden nachrangige Zytokine wie IL-17, IL-22 und Tumornekrosefaktor-α (TNFα) ausgeschüttet, die wiederum auf die Keratinozyten einwirken. (Abb. 1) Sowohl IL-23 als auch TH17-Zellen sind in den Hautläsionen von Psoriasis-Patienten in hoher Konzentration nachweisbar.(5-7)

Selektive Hemmung von Interleukin-23
Guselkumab (Tremfya®) von Janssen ist der erste zugelassene Antikörper, der selektiv gegen die p19-Untereinheit von IL-23 gerichtet ist. Er verhindert die Bindung von IL-23 an dessen Rezeptor, blockiert den IL-23-Signalweg und die nachfolgenden, für die Ausreifung der TH17-Zellen wichtigen Prozesse. Damit bietet er eine grundlegende und nachhaltige Regulierung des Inflammationsprozesses bei Patienten mit Psoriasis. (Abb. 1)(1,2)
Die Zulassung erfolgte im November 2017 und erstreckt sich auf die First-Line-Therapie erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.(8)

Hohe Ansprechraten in den Zulassungsstudien
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis sind in ihrem Alltagsleben häufig stark beeinträchtigt. Denn die psoriatischen Plaques können auch Hände und Füße, Kopfhaut und Gesicht, Nägel und Genitalbereich betreffen und mit Juckreiz und brennenden Schmerzen einhergehen. Dazu kann noch eine Stigmatisierung und Benachteiligung der Patienten in ihrem beruflichen und privaten Umfeld kommen. Eine rasche, anhaltende Linderung der Beschwerden ist daher das wichtigste Behandlungsziel. In allen bisherigen Studien war die klinische Wirksamkeit für Guselkumab statistisch unabhängig vom Körpergewicht, der Vortherapie und der Plaque-Lokalisation gleichermaßen gut.(1-3) Diese wurde in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht, die insgesamt (unabhängig von der Studienmedikation) mehr als 3.000 Patienten einschlossen. Für die zulassungsrelevanten Phase-III-Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 wurden 837 bzw. 992 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis rekrutiert, die für eine Fototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen. Sie wurden jeweils randomisiert auf die subkutane Behandlung mit
- Guselkumab (je 100 mg in Woche null, Woche vier und anschließend alle acht Wochen)
- vs. Placebo
- vs. Adalimumab (80 mg in Woche null, 40 mg in Woche eins, danach alle zwei Wochen 40 mg).
In der VOYAGE 1-Studie wurden nach Woche 16 alle Patienten der Placebogruppe und nach Woche 52 die Patienten der Adalimumabgruppe auf Guselkumab umgestellt. Die VOYAGE 2-Studie – bis Woche 24 mit der Studie VOYAGE 1 vergleichbar – hatte ein ausgefeiltes Studiendesign, das nach der Startphase einen Auslassversuch bei Guselkumab-Respondern beinhaltete. Außerdem wurde hier der Effekt einer Umstellung der Adalimumab-Nonresponder auf Guselkumab nach Woche 28 untersucht. Zur Aufrechterhaltung der Verblindung wurden in beiden Studien, soweit notwendig, Placebo-Injektionen verabreicht.(1,2)

VOYAGE 1: Bei acht von zehn Patienten noch nach zwei Jahren PASI-90-Response*
In beiden Studien war Guselkumab in allen wesentlichen primären und sekundären Endpunkten den Komparatoren – Placebo und Adalimumab – signifikant überlegen (jeweils p < 0,001). Die Wirkung des IL-23 Hemmers trat schnell ein: Bereits nach zwei Wochen zeigte sich in der VOYAGE 1-Studie ein signifikantes Ansprechen im Vergleich zu Placebo. Nach 16 Wochen erreichten unter Guselkumab 73,3% der Patienten, unter Placebo 2,9% und unter Adalimumab 49,7% der Patienten eine 90%ige Verbesserung des Hautbildes (PASI-90-Response). (Abb. 2)

Nach 24 Wochen haben unter Guselkumab 91,2% der Patienten eine PASI-75-Response, 80,2% eine PASI-90-Response und 44,4% sogar eine PASI-100-Response erreicht.(2)
Das Ansprechen auf Guselkumab blieb im Studienverlauf stabil. So betrug in Woche 52 der Anteil der Patienten mit PASI-90-Response 80,1%. In Woche 100 war noch immer bei acht von zehn Patienten unter Guselkumab ein PASI-90-Anspre¬chen vorhanden.* (Abb. 3) Auch die Patienten, die erst im Studienverlauf auf den IL-23 Hemmer umgestellt wurden, hatten inzwischen einen beachtlichen Therapieerfolg erreicht.(3)

VOYAGE 2: Auch bei Adalimumab-Non-Respondern wirksam
Die Studie VOYAGE 2 diente dem Vergleich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Guselkumab mit Placebo und mit Adalimumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis einschließlich randomisiertem Absetzen und Umstellung von Adalimumab-Non-Respondern auf Guselkumab.
Auch hier erreichten die Patienten unter dem IL-23 Hemmer einen schnellen, starken und stabilen Therapieeffekt: Bereits in Woche 16 hatten 70,0% und in Woche 24 sogar 75,2% der Patienten ein PASI-90-Ansprechen. Unter Adalimumab war dies nur bei 46,8% bzw. 54,8% der Patienten der Fall.
88,6% der Guselkumab-Responder zeigten bei unveränderter Weiterbehandlung auch in Woche 48 noch immer ein PASI-90-Ansprechen. Bei den Patienten, bei denen ein Auslassversuch ab Woche 28 durchgeführt wurde, sank die Rate auf 36,8% (p < 0,001). Die mediane Zeitdauer bis zum Verlust des PASI-90-Ansprechens betrug 15,2 Wochen.
Patienten, bei denen unter Adalimumab keine PASI-90-Response erreicht worden war (n = 112), wurden in Woche 28 auf Guselkumab umgestellt. Das brachte in vielen Fällen den Durchbruch: Nach 20 Wochen unter dem IL-23 Hemmer haben zwei Drittel der Patienten (66,1%) eine 90%ige Verbesserung ihres Ausgangs-PASI erreicht.(1)

Sehr gute Verträglichkeit
Die Behandlung mit Guselkumab wurde in den Zulassungsstudien allgemein sehr gut vertragen.(1,2) Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen. Reaktionen an der Einstichstelle kamen unter Guselkumab mit 2,4% signifikant seltener vor als unter Adalimumab mit 6,6%.(2)
Die Häufigkeit schwerer unerwünschter Ereignisse – etwa schwere Infektionen oder schwere kardiovaskuläre Nebenwirkungen – war in beiden Studien im Beobachtungszeitraum bis Woche 48 jeweils unter den beiden Antikörpertherapien vergleichbar. Bei Patienten, die von Adalimumab auf Guselkumab umgestellt wurden, gab es keinerlei Auffälligkeiten.(1,2) Es wurde bisher keine Assoziation zwischen der Gabe von Guselkumab und einem erhöhten Auftreten von Candida-Infektionen, Neutropenien und Morbus Crohn beobachtet.(2)
In VOYAGE 1 waren die Zwei-Jahresdaten zur Therapiesicherheit unter dem IL-23 Hemmer vergleichbar mit den Daten nach 48 Wochen: Die Rate schwerwiegender Nebenwirkungen blieb ähnlich niedrig wie schon im ersten Behandlungsjahr. Es wurden keine Fälle von Tuberkulose, oppor¬tunistischen Infektionen oder schweren Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet.(3)

Einfaches Dosierungsintervall
Die Therapieadhärenz der Patienten wird unterstützt durch das patientenfreundliche Applikationsintervall von Guselkumab mit jeweils einer subkutanen Injektion (100 mg) in Woche null, Woche vier und anschließend alle acht Wochen. Die Behandlungsresultate können mit nur sieben Injektionen im Induktionsjahr erreicht werden.(8) (Abb. 4)

Fazit: Guselkumab wirkt schnell, stark und stabil
Mit Guselkumab steht eine hocheffektive und sehr gut verträgliche neue Therapie für Pa¬tienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zur Verfügung. Seine Wirkung tritt schnell ein und ist anhaltend stark: Der Anteil der Patienten mit PASI-90-Response betrug bei kontinuierlicher Behandlung etwa 80%. Diese hohe Responderrate blieb über zwei Jahre stabil. Guselkumab war in den Zulassungsstudien nicht nur Placebo, sondern auch dem aktiven Komparator Adalimumab signifikant überlegen (p < 0,001). Weitere Vergleichsstudien laufen noch.

 

Interview: Neue Option für die systemische Erstlinientherapie

Als eine Bereicherung im Instrumentarium des Dermatologen sieht PD Dr. Sascha Gerdes, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel, den selektiven IL-23 Hemmer Guselkumab: Er ist in der Erstlinie und in weiteren Therapielinien einsetzbar; seine Wirkung setzt schnell ein und hält lange an; die Verträglichkeit ist sehr gut. Wir sprachen mit dem Experten über den Stellenwert des neuen Antipsoriatikums und seinem Mehrwert auch für die Patienten.

Herr PD Dr. Gerdes, was bedeutet die Zulassung von Guselkumab bzw. Tremfya® für die Behandlung der Psoriasis – nicht zuletzt für die Patienten?

Gerdes: Mit Tremfya® können wir zum ersten Mal selektiv IL-23 hemmen. Für die Behandlung der Psoriasis ist das ein deutlicher Zugewinn, weil wir wieder ein neues Molekül in den Händen halten. Von dieser neuen Vielfalt profitieren einerseits Patienten, die erstmalig ein Biologikum bekommen sollen, da Guselkumab in der Erstlinie eingesetzt werden kann, und andererseits auch jene, die schon zahlreiche Therapien hinter sich haben und eine neue Option benötigen.
Ein besonderer Vorteil ist, dass es nur relativ selten injiziert werden muss, subkutan in Woche null, Woche vier und danach nur noch alle acht Wochen.

Welchen Stellenwert nimmt Interleukin-23 in der Pathogenese der Plaque-Psoriasis ein und wie unterscheidet sich Guselkumab von den bisher zugelassenen Interleukin-Hemmern?

Gerdes: IL-23 ist ein sehr wichtiges Zytokin in der Kaskade der Pathophysiologie bei Psoriasis. Es wird benötigt, um T-Zellen zur Ausprägung von TH17-Zellen zu bewegen, die dann wiederum IL-17 produzieren. IL-17 ist ebenfalls ein entscheidendes Zytokin bei Psoriasis, aber IL-23 steht weiter oben in der Kaskade. Wenn wir IL-23 blockieren, können wir die Ausbildung von TH17-Zellen hemmen und greifen so an einem früheren Zeitpunkt in das Entzündungsgeschehen ein.

Wie beurteilen Sie die PASI-Ansprechraten des IL-23 Hemmers Guselkumab in den Zulassungs¬studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2?

Gerdes: Die PASI-Ansprechraten waren sehr überzeugend, man hat wirklich eine hohe Effektivität zeigen können, etwa ein PASI-90-Ansprechen von 80% nach einem Jahr. Auch PASI-100 haben wir in den Zulassungsstudien gemessen; hier sah man nach 24 Wochen Ansprechraten von etwa 44%, was wirklich bemerkenswert ist.

Es liegen bereits Zwei-Jahresdaten aus der Zulassungsstudie VOYAGE 1 vor. Welche Ergebnisse wurden in der Langzeitbetrachtung gezeigt?

Gerdes: Die Daten zeigen, dass die gute Effektivität und die hohen Ansprechraten, die wir nach einem Jahr mit Guselkumab gesehen haben, auch im zweiten Jahr der kontinuierlichen Behandlung gehalten werden konnten. Wir sehen tatsächlich PASI-90-Ansprechraten von circa 80% auch noch nach zwei Jahren Therapie, und zwar auch bei konservativer Analysemethode*. Wir sehen auch, dass die PASI-100-Raten im zweiten Jahr gehalten werden.

Wie sah das Verträglichkeitsprofil von Guselkumab in den Studien aus?

Gerdes: Das Verträglichkeitsprofil war sehr gut. Wir haben keine neuen Signale für eine höhere Infektanfälligkeit oder ähnliches gesehen, worauf wir bei Zytokinblockern immer besonderen Wert legen. Wir haben den direkten Vergleich zu Adalimumab, einem sehr bewährten, gut verträglichen Präparat, und wir sehen hier sehr vergleichbare Ergebnisse für Guselkumab. Es gab keine neuen Sicherheitssignale, auch keine Signale, die etwa auf Candida-Infektionen oder die Reaktivierung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen hindeuten würden, wie wir es in anderen Studien bei anderen Präparaten gesehen haben. Ein direkter Vergleich zu zum Beispiel Interleukin-17-Blockern steht bisher jedoch noch nicht zur Verfügung.

Herr PD Dr. Gerdes, herzlichen Dank für das Gespräch!

– – –

* ab Woche 48 Open-Label; vordefinierte Auswertung: bis Woche 48 Non-Responder-Imputation; ab Woche 52 bis Woche 100 Anwendung der Treatment Failure Rules

 

Literatur

 1) Reich K et al. J Am Acad Dermatol. 2017;76:418–31
 2) Blauvelt A et al. J Am Acad Dermatol. 2017;76:405–17
 3) Griffiths CME et al. VOYAGE 1, D3TO1.1l, EADV 2017
 4) Fitch E et al. Curr Rheumatol Rep 2007 Dec;9(6):461–467
 5) Girolomoni G et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Jun 27
 6) Mahil SK et al. Semin Immunopathol. 2016;38:11–27
 7) Lowes MA et al. J Invest Dermatol. 2008;128:1207–11
 8) Aktuelle Fachinformation TREMFYA®

 

Kurzfachinformation