Dermatology News Volume 13 - Issue 3, January 2018

Melanom-Therapie Back

Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten bringt hohe Flexibilität

Zielgerichtete Kombinationstherapie des BRAFV600-Mutation-positiven fortgeschrittenen Melanoms mit Cobimetinib plus Vemurafenib

In der Therapie des BRAFV600-Mutation-positiven fortgeschrittenen Melanoms hat sich die Kombination aus dem MEK-Inhibitor Cobimetinib (Cotellic® ▼) und dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf®) im Praxisalltag etabliert. Die aktuell publizierten Fünf-Jahres-Daten der BRIM7-Studie bestätigen den anhaltenden klinischen Benefit und die Überlebensvorteile unter der Kombination. Als besonderer Vorteil gilt die von der Nahrungsaufnahme unabhängige Einnahme der Tabletten.

Korrekte Einnahmezeitpunkte einzuhalten und gleichzeitig Vorgaben, wie die Applikation mit oder ohne Nahrung konsequent zu befolgen, ist ein lange unterschätztes Problem in der oralen Therapie. Werden solche Einnahmeempfehlungen nicht eingehalten, geht dies häufig auf Kosten der Bioverfügbarkeit. Damit steigt die Gefahr einer reduzierten Wirksamkeit oder erhöhten Toxizität. Für den Patienten kann es zudem eine erhebliche Einbuße an Flexibilität und Lebensqualität im Alltag bedeuten, wenn er sich streng an die Empfehlungen zur Tabletteneinnahme halten muss.

Patientenfreundliche Anwendung von Cobimetinib/Vemurafenib 

Besonders patientenfreundlich ist deshalb die Therapie mit Cobimetinib plus Vemurafenib. Der MEK-Inhibitor kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden, sprich nüchtern oder zu einer Mahlzeit. Denn die Pharmakokinetik ist, so Untersuchungen bei gesunden Probanden, bei Verabreichung nach Nahrungsaufnahme (auch bei sehr fettreicher Mahlzeit) nicht anders als bei Verabreichung im nüchternen Zustand. (1) Auch der BRAF-Inhibitor kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Hier sollte lediglich eine dauerhafte Einnahme auf leeren Magen vermieden werden. (2)

BRIM7-Studie zeigt anhaltenden Überlebensvorteil

Die aktuell vorgestellten Fünf-Jahresdaten der Phase-Ib-Studie BRIM7 bestätigen einen anhaltenden klinischen Benefit mit deutlichem Überlebensvorteil für BRAF-Inhibitor (BRAFi)-naive Patienten. (3) So erreichen diese Patienten mit 13,8 Monaten ein progressionsfreies Überleben (PFS) von mehr als einem Jahr. Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag beim Vier-Jahres-Datenschnitt bei 31,2 Monaten, beim Fünf-Jahres-Datenschnitt bei 31,8 Monaten. Auch die Überlebensrate dokumentiert den anhaltenden Überlebensvorteil: Im Langzeitverlauf lebten nach fünf Jahren mit 39,2 % der Patienten noch ähnlich viele wie nach drei und vier Jahren. (Abb. 1) Knapp 90 % der BRAFi-naiven Patienten sprechen auf die Therapie an, 19 %, und damit fast jeder Fünfte, erreicht eine Komplettremission.

Patienten mit normalem LDH-Wert profitieren besonders

Die Daten der BRIM7-Studie untermauern die Ergebnisse der Zulassungsstudie coBRIM. Besonders profitieren demnach Patienten mit einem normalen LDH (Laktatdehydroge­na­­se)-Spiegel zu Beginn der Therapie. Sie erreichen den Daten zufolge ein Drei-Jahres-Gesamtüberleben von 47,8 %. Konkret bedeutet dies: Etwa jeder zweite Patient lebt länger als drei Jahre nach Diagnosestellung. (4)

 Günstiges Sicherheitsprofil

Die aktuellen Ergebnisse der BRIM7-Studie bestätigen einmal mehr die gute Verträglichkeit und das günstige Sicherheitsprofil im Langzeitverlauf. Es traten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf. Die Mehrzahl der Reaktionen war mild oder moderat (Grad 1/2). Reaktionen vom Grad ≥ 3 traten vor allem innerhalb der ersten Behand­lungs­wochen auf und waren dann rückläufig. (5)

„Patienten sprechen innerhalb weniger Wochen auf die Therapie an“

Interview mit Professor Dr. Carola Berking, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Klinikum der Universität München

Die Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib ist seit zwei Jahren auf dem Markt. Welchen Stellenwert hat sie inzwischen?

Berking: Die zielgerichtete Kombinationstherapie hat sich etabliert und ist aus der Melanomtherapie nicht mehr wegzudenken. Wir haben viele Patienten, die diese Behandlung erhalten – mit sehr guten Erfahrungen. Größter Vorteil ist, dass die Kombination sehr schnell wirkt. Das ist für uns und für den Patienten wie ein Wunder, wenn innerhalb von wenigen Wochen die Tumoren sichtbar wegschmelzen. Bei symptomatischen und dynamisch schnell wachsenden Metastasen ist die zielgerichtete Therapie der bestmögliche Ansatz. Mit den uns zur Verfügung stehenden Therapieoptionen, der zielgerichteten Therapie und der Immuntherapie, verfolgen wir inzwischen einen kurativen und keinen rein palliativen Ansatz mehr.

Im Zusammenhang mit der Wirksamkeit einer Therapie wird aus pharmakologischer Sicht häufig die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen diskutiert. Welche Relevanz hat das für die klinische Wirksamkeit?

Die Bioverfügbarkeit ist das Maß für den Anteil eines Wirkstoffs, der unverändert im Blutkreislauf ankommt und seine Wirkung entfalten kann. Bei einer intravenösen Applikation liegt die Bioverfügbarkeit bei 100 Prozent. Bei oraler Einnahme können Nahrungsstoffe die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen verändern und damit auch deren Wirksamkeit reduzieren, wenn sie mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Für den Patienten bedeutet das, dass er sich strikt an die Einnahmeempfehlungen – nüchtern oder zur Nahrung – halten muss.

Gilt das auch für die Kombination Cobimetinib/Vemurafenib?

Diese Kombination ist in diesem Punkt sehr patientenfreundlich. Sie erlaubt eine hohe Flexibilität bei der Einnahme, da sie aufgrund der günstigen Bioverfügbarkeit unabhängig von der Mahlzeit eingenommen werden kann. Zudem sind die Patienten generell dankbar, wenn sie eine Medikation schlucken können, weil es für sie ein hohes Maß an Selbstständigkeit bedeutet. Als weiteren Vorteil sehe ich die relativ einfache Dosisreduktion durch das Weglassen einer Tablette. Darüber hinaus ist es vorteilhaft, dass die Kombination keine Wechselwirkungen mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) und anderen den Magen-pH-Wert senkenden Substanzen eingeht. PPIs werden generell häufig eingenommen. Sie werden empfohlen, wenn magenbelastende Schmerzmittel verordnet werden, aber auch wenn Kortison gegeben wird, das bei Tumorpatienten zur Ausschwemmung von Ödemen oder gegen Übelkeit eingesetzt wird.

Welches Handling empfehlen Sie bezüglich der Nebenwirkungen?

Die auftretenden Nebenwirkungen, darunter Gelenkbeschwerden, Hautausschlag und Lichtempfindlichkeit bis hin zu Durchfall und Übelkeit, sind nicht unerheblich, aber erträglich. Einige davon, etwa der Hautausschlag, gehen innerhalb von wenigen Wochen wieder zurück. Wir halten es für sehr wichtig, die Patienten auf diese Begleiterscheinungen hinzuweisen. Zudem halten wir uns an die empfohlenen Kontrollblut- und EKG-Untersuchungen, sodass wir auch Nebenwirkungen, die der Patient nicht spürt, früh erkennen. Unserer Erfahrung nach klagen Patienten eher über Nebenwirkungen, bei denen der Tumor noch keine Beschwerden verursacht, als Patienten, die schon symptomatisch sind und unter der Therapie eine Entlastung spüren.

Quellen

1. Fachinformation Cotellic®; Stand: Mai 2017
2. Fachinformation Zelboraf®; Stand: Mai 2017
3. Daud A et al., SMR (Society for Melanoma Research) 2017, Poster
4. Mc Arthur G et al., SMR (Society for Melanoma Research) 2016, Poster
5. Atkinson V. et al., SMR (Society for Melanoma Research) 2015, Late Breaking Oral