Konkurrenz für den Therapiestandard Back

Frau Dr Beate Fessler

Die Palette der Therapieoptionen bei Rosacea papulopustulosa hat sich vergrößert

Rosacea, auch als Gesichtsröte oder Couperose bezeichnet, ist eine häufige entzündliche Dermatose, die vornehmlich das Gesicht betrifft. Die Prävalenz in Deutschland liegt bei etwa vier Millionen. Für die Krankheitsausprägung Rosacea papulopustulosa, gekennzeichnet durch entzündlich gerötete Papeln und Pusteln, steht seit Mai 2015 mit SOOLANTRA® (Ivermectin) 10 mg/g Creme eine innovative Therapieoption für erwachsene Patienten zur Verfügung.

Die überzeugende rasche und anhaltende Wirksamkeit in den Zulassungsstudien lässt sich vermutlich auf einen dualen Wirkansatz zurückführen (Taieb A et al. Superiority of Ivermectin 1% cream over metronidazole 0.75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea: a randomized, investigator-blinded trial. Br J Dermatol. 2015 Apr;172(4):1103-10): Ivermectin wirkt, so die Hypothese, antientzündlich sowie antiparasitär gegen die Demodex-Milbe, die als ein wesentlicher Trigger der Rosacea diskutiert wird. In der Reduktion Rosacea-typischer Papeln und Pusteln erwies sich SOOLANTRA Creme in den Phase-III-Studien nicht nur dem Vehikel überlegen, sondern auch dem bisherigen Therapiestandardstandard Metronidazol 0,75% Creme sowie 15%iger Azelainsäure. Der Effekt hielt über einen Zeitraum von 52 Wochen an mit einer kontinuierlichen Besserung des Hautbilds. Gleichzeitig zeigte SOOLANTRA Creme eine gute Verträglichkeit und ermöglicht eine sichere Therapie der papulopustulösen Rosacea auch in der Langzeitanwendung. Um der trockenen, besonders sensiblen Haut bei Rosacea gerecht zu werden, wurde, basierend auf Erfahrungen aus der therapeutischen Hautpflege, eine auf das Krankheitsbild abgestimmte besonders gut verträgliche Grundlage entwickelt, die die wirksame, verträgliche und sichere Anwendung unterstützt.

Dualer Wirkansatz: antientzündlich und antiparasitär

Für Ivermectin 10 mg/g Creme wird aufgrund von in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen ein dualer Wirkansatz bei Rosacea papulopustulosa angenommen, nämlich ein antientzündlicher und ein antiparasitärer Effekt. Seit mehr als 20 Jahren wird Ivermectin als Breitspektrum-Antiparasitikum eingesetzt. Die Wirkung gegen Endo- und Ektoparasiten wie Läuse und Krätzmilben ist gut dokumentiert (Stankiewicz M et al. Influence of ivermectin on cellular and humoral immune  responses of lambs. Vet Immunol and Immunopathology 1995; 44:347-358). Vermutet wird, dass Ivermectin auch gegen Demodex wirkt, eine Haarbalgmilbe, die als Trigger der Rosacea gilt und den entzündlichen Prozess vorantreibt (siehe rechte Spalte). Gleichzeitig werden unter Ivermectin, das chemisch zu den Makroliden gehört, antiinflammatorische Eigenschaften beobachtet, wie die Verminderung von humoraler und zellulärer Immunantwort, Neutrophilen-Chemotaxis und -Phagozytose, aber auch der Reduktion von Oxidantien, wie es generell in der Diskussion um antiinflammatorische Eigenschaften dieser Antibiotika diskutiert wird (Labro MT, Antiinflammatory activity of macromacrolides: a new therapeutic potential? Antimicrobial Chemotherapy 1998; 41: 37-46; Ci X et  al. Avermectin exerts anti-inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase activation pathway).

Klinische Effektivität: Ivermectin versus Vehikel

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit einer einmal täglichen Applikation von SOOLANTRA Creme mit dem Wirkstoff Ivermectin 10 mg/g bei papulopustulöser Rosacea ist in drei Phase-III-Studien mit insgesamt etwa 2.300 Patienten dokumentiert. Zwei dieser Studien vergleichen Ivermectin 10 mg/g Creme mit dem Vehikel (Stein Gold L et al. Efficacy and Safety of Ivermectin 1% Cream in Treatment of Papulopustular Rosacea: Results of Two Randomized, Double-Blind, Vehicle-Controlled Pivotal Studies. J Drugs Dermatol. 2014; 13(3): 316-323), die ATTRACT (Assessment of a Topical Treatment in Rosacea: Activity, Compliance, Tolerability) -Studie mit dem bisherigen Therapiestandard Metronidazol 0,75% Creme (Taieb A et al.). Die beiden zwölfwöchigen Vehikel-kontrollierten Studien, die gemäß den Auflagen der FDA mit identischem Design durchgeführt wurden, stellten die Therapie mit Ivermectin 10 mg/g Creme bei 683 (Verum: 451; Vehikel: 232) bzw. 688 Patienten (Verum: 459; Vehikel: 229) mit moderater bis schwerer  papulopustulöser Rosacea (70% Frauen, mittleres Alter: 50 Jahre) auf den Prüfstand. Der IGA (Investigator’s Global Assessment)-Score (siehe Tab. 1) lag bei 82% bzw. 75,9% der Patienten bei 3, bei den übrigen Patienten bei 4, was einer mittelschwerer bis schweren Ausprägung der Rosacea papulopustulosa entspricht. Im Durchschnitt wiesen die Patienten 30,9 bzw. 32,9 Läsionen auf. Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war der  Prozentsatz an Patienten mit einem IGA-Score von 0 oder 1 zur Woche 12, was einer vollständigen bis fast vollständigen Erscheinungsfreiheit/Abheilung entspräche (siehe Tab. 1). Der Blick auf die Daten zeigt eine überzeugende Wirksamkeit der einmal täglichen Applikation von Ivermectin 10 mg/g Creme: So waren unter Verum etwa 40% der Patienten nach zwölf Wochen komplett oder nahezu erscheinungsfrei (IGA-Score 0 oder 1), unter dem  Vehikel lediglich 11,6% bzw. 18,8% der Patienten. Ivermectin 10 mg/g Creme war zudem sehr rasch wirksam. Bereits ab Woche 4 wurde eine überlegene und weiter zunehmende Verbesserung unter Verum in beiden Studien beobachtet (10,9% und 11,8% vs. 5,6% und 5,7%; p<0,05). Auch der Blick auf die Zahl der entzündlichen Läsionen bestätigt den Nutzen von Ivermectin 10 mg/g Creme. Sie ging in beiden Studien im Vergleich zum Ausgangswert innerhalb des Beobachtungszeitraums signifikant zurück (p<0,001). Die mediane Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert lag bei 76% bzw. 75% gegenüber 50% in den Vergleichsgruppen (p<0,001). Auch hier zeigte sich  der rasch einsetzende Effekt von Ivermectin 10 mg/g Creme: Der prozentuale Rückgang der entzündlichen Läsionen war bereits nach zwei Wochen  signifikant. Entsprechend positiv das Patientenurteil:
Etwa zwei Drittel bewerteten die Verbesserung der Rosacea als gut oder exzellent. Diese Einschätzung des Patienten spiegel damit die Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten wider.

Klinische Effektivität: Ivermectin versus dem Therapiestandard Metronidazol

Noch spannender aber sind die direkten Vergleichsdaten von SOOLANTRA Creme mit dem bisherigen Therapiestandard Metronidazol 0,75% Creme. Eine randomisierte, Untersucherverblindete Parallelgruppenuntersuchung verglich die Wirksamkeit von einmal täglich Ivermectin 10 mg/g Creme (n=478) gegenüber zweimal täglich Metronidazol 0,75% (n=484) in der Therapie der moderaten bis schweren Rosacea papulopustulosa über einen Zeitraum von 16 Wochen. Eingeschlossen waren Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer papulopustulöser Rosacea (IGA-Score 3 oder 4) und 15 bis 70 inflammatorischen Läsionen (Papeln oder Pusteln). Das Ergebnis: Nach dem Beobachtungszeitraum von 16 Wochen erwies sich Ivermectin 10 mg/g Creme dem bisherigen Therapiestandard signifikant überlegen mit einer Reduktion inflammatorischer Läsionen gegenüber dem Ausgangswert von 83% gegenüber 73,7% (p<0,001; siehe Abb. 2). Für den Patienten besonders relevant: Bereits nach drei Wochen ließ sich ein signifikanter Vorteil erkennen, der sich kontinuierlich erhöhte. Auch der IGA-Score dokumentiert die frühe Überlegenheit von Ivermectin 10 mg/g Creme gegenüber Metronidazol 0,75% (siehe Abb. 3). Nach 16 Wochen waren 84,9% der Patienten erscheinungsfrei oder fast erscheinungsfrei (Metronidazol: 75,4%), nach sechs Wochen 28,2% (Metronidazol: 21,5%). Entsprechend positiv auch hier das Patientenurteil: Als gut oder exzellent bewerteten 85% der Patienten Ivermectin 10 mg/g Creme (Metronidazol 0,75%: 74,8%).

SOOLANTRA Creme im Langzeitverlauf

Aussagen zum Langzeitverlauf unter Ivermectin 10 mg/g Creme erlaubt die Fortführung der beiden Phase-III-Studien, die Ivermectin mit Vehikel verglichen, über insgesamt 52 Wochen. 707 Patienten der Ivermectin 10 mg/g Creme-Gruppe wechselten nach zwölf Wochen in die Extensionsphase und behielten die Medikation über weitere 40 Wochen bei. 339 Patienten der Kontrollgruppe, die bis zu Woche 12 Vehikel erhalten hatten, erhielten zweimal täglich Azelainsäure 15% Gel als aktive Vergleichsmedikation über 40 Wochen (Stein Gold L et al. Long-Term Safety of Ivermectin 1% Cream vs Azelaic Acid 15% Gel in Treating Inflammatory Lesions of Rosacea: Results of Two 40-Week Controlled, Investigator-Blinded Trials. J Drugs Dermatol 2014; 13(11): 1380-1386). Ivermectin 10 mg/g Creme zeigte im Verlauf über 40 Wochen eine weitere kontinuierliche Verbesserung des Hautbilds.
Am Ende der Studie lag der IGA-Score bei knapp drei Viertel der Patienten bei  0-1, unter Azelainsäure war das nur  bei knapp 60% der Patienten der Fall.

Überzeugend: das Sicherheitsprofil von SOOLANTRA Creme

Bei der Bewertung eines Medikaments zählt nicht nur dessen Wirksamkeit, sondern auch Verträglichkeit und Sicherheit, insbesondere, wenn es sich um eine Langzeittherapie handelt.
Für Ivermectin 10 mg/g Creme waren die Daten in allen Studien überzeugend. Im Vergleich mit dem Vehikel lagen die Nebenwirkungen auf Plazeboniveau mit tendenziell weniger brennendem Hautgefühl, Juckreiz und trockener Haut unter Ivermectin 10 mg/g Creme, vermutlich als Folge der effektiven Therapie. Verglichen mit Metronidazol 0,75% war die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse unter beiden Therapieregimes insgesamt sehr gering und auf einem vergleichbaren Niveau wie für Metronidazol 0,75% (Ivermectin 1%: 2,3%; Metronidazol 0,75%: 3,7%). Auch langfristig war Ivermectin 10 mg/g Creme gut verträglich (Taieb). Die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Nebenwirkungen lag niedriger als in der mit Vehikel bzw. Azelainsäure behandelten Kontrollgruppe (Stein Gold; Taieb).

Fazit

Mit SOOLANTRA Creme steht für die Therapie der papulopustulösen Rosacea bei Erwachsenen ein stark wirksames Topikum für die einmal tägliche Anwendung zur Verfügung. Es reduziert rasch und signifikant die typischen entzündlichen Läsionen und führt bei Langzeitanwendung zu einer kontinuierlichen Verbesserung des Hautbilds. Dem bisherigen Therapiestandard von zweimal täglich Metronidazol 0,75% Creme ist SOOLANTRA Creme aufgrund seiner Wirksamkeit bereits ab der dritten Woche überlegen mit einer deutlichen Reduktion der Läsionen. Gleichzeitig ist SOOLANTRA Creme sicher und gut verträglich. Unerwünschte Ereignisse sind insgesamt selten und nur vorübergehend. Die Inzidenz ist vergleichbar mit Metronidazol 0,75% Creme.

Interview: „Ivermectin 10 mg/g Creme ist ein echter Fortschritt in der Therapie der papulopustulösen Rosacea“

Interview mit Professor Dr. Thomas Luger, Direktor der Klinik für Hautkrankheiten am Universitätsklinikum Münster

Luger

Mit Ivermectin 10 mg/g Creme steht eine neue, wirksame Therapieoption für die papulopustulöse Rosacea zur Verfügung. Welcher Wirkmechanismus steckt dahinter?
Prof. Luger: Der Wirkmechanismus ist nicht im Detail geklärt. Man geht aber von einem dualen Wirkansatz aus. Die bekannte antiparasitäre Wirkung von Ivermectin scheint sich nicht nur auf Läuse, sondern auch auf die Haarbalgmilbe Demodex zu erstrecken, die bei der Rosacea ein wichtiger Trigger ist.
Was ich aber viel spannender finde, ist die antiinflammatorische Wirkung von Ivermectin. Es hemmt die Aktivität von Entzündungszellen ebenso wie die Freisetzung von Entzündungsmediatoren und chemotaktischen Mediatoren und besitzt gleichzeitig antioxidative Eigenschaften.

Wie bewerten sie das therapeutische Potential von Ivermectin?
Prof. Luger: Die Daten klinischer Studien zeigen sehr schön, dass Ivermectin 10 mg/g Creme die entzündlichen Läsionen bei Rosacea papulopustulosa deutlich reduziert und das Hautbild auch bei der meist notwendigen langfristigen Anwendung dauerhaft verbessert. Im Vergleich mit dem aktuellen Therapiestandard, der Metronidazolcreme 0,75%, hat sich Ivermectin 10 mg/g Creme als deutlich überlegen erwiesen, vor allem bei schwereren Verlaufsformen.
Dabei setzt die Wirkung rasch ein. Der Blick auf die Studiendaten zeigt  bereits nach drei Wochen eine Überlegenheit. Dieser Vorteil hat in den Studien über einen Beobachtungszeitraum von 16 Wochen angehalten.

Wichtig ist immer auch die Verträglichkeit eines Medikaments, insbesondere bei langfristiger Anwendung.
Prof. Luger: Das ist richtig. Mit Ivermectin 10 mg/g Creme sind Sie aber auf der sicheren Seite. Die Studien bescheinigen dem neuen Medikament eine  gute Verträglichkeit, auch langfristig. Es treten nur selten Nebenwirkungen auf, allen voran brennendes Hautgefühl, Hautreizungen, Juckreiz oder  trockene Haut.

Ivermectin ist für die papulopustulöse Rosacea zugelassen. Lässt es sich mit Brimonidin-Gel 0,3% kombinieren, das gegen das Erythem bei Rosacea wirksam ist?
Prof. Luger: Eine Kombination der beiden Topika ist möglich und auch sinnvoll, wenn beide Symptome auftreten. Beide Topika werden nur einmal täglich angewendet. Ideal ist es Brimonidin-Gel 0,3% morgens aufzutragen, da es das Erythem rasch lindert, und mit Ivermectin 10 mg/g Creme dann abends zu behandeln. Ebenfalls kombinierbar ist Ivermectin 10 mg/g Creme mit einer niedrig dosierten Doxycyclin-Formulierung, die nicht antibiotisch, sondern entzündungshemmend wirkt. Dies ist bei stärkeren papulopustulösen Erscheinungsformen eine effektive Option.

Welchen Stellenwert wird Ivermectin 10 mg/g Creme in der Therapie der Rosacea einnehmen?
Prof. Luger: Ivermectin 10 mg/g Creme stellt einen echten Fortschritt in der Therapie der papulopustulösen Rosacea dar. Das therapeutische Potential ist
hoch. Eine Erweiterung des medikamentösen Armamentariums bringt Vorteile für Patient und Arzt, auch weil manche Patienten auf die bislang übliche Therapie nicht angesprochen haben. Ich gehe davon aus, dass künftig Patienten, bei denen eine Therapie begonnen wird, primär mit Ivermectin behandelt werden könnten. Der genaue Stellenwert in der Praxis wird sich dann zeigen.