Dermatology News Volume 12 - Issue 10, September 2017

IL-17A-Inhibitor bei Plaque-Psoriasis Back

Ixekizumab überzeugt auch in der Praxis

Der IL-17A-Inhibitor Ixekizumab (Taltz®) ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen. In Deutschland steht dieser seit März 2017 zur Verfügung. In Österreich ist Ixekizumab bereits seit Sommer 2016 verfügbar und seit Januar 2017 in der dunkelgelben Box (RE1) des Erstattungskodex (EKO) enthalten. Bei einem Lilly-Symposium in Hamburg resümierte Prof. Dr. Kristian Reich, Hamburg, die bisherigen Studienergebnisse, die neben einer schnellen Wirkung auch langanhaltend über bis zu zwei Jahre ein hohes PASI-Ansprechen belegen – bei einem guten Verträglichkeitsprofil. Diese Effekte zeigen sich auch nach den ersten Monaten im praktischen Einsatz.

„Wir verstehen die Psoriasis heute besser als viele andere chronische Erkrankungen“, fasste Reich zu Beginn des Symposiums zu Taltz® zusammen. Dank der Fortschritte in der dermatologischen Forschung hat sich die Palette an Optionen zur Behandlung der Plaque-Psoriasis deutlich erweitert. Zu den neuen Behandlungsmöglichkeiten gehört Ixekizumab, ein zielgerichteter und hochspezifischer IL-17A-Inhibitor. „IL-17A hat sich als zentraler Entzündungsmediator im psoriatischen Geschehen erwiesen1“, so Reich. Ixekizumab ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, die für eine Systemtherapie infrage kommen, und hat eine Erst- und Zweitlinien-Zulassung erhalten.2

Überzeugend wirksam – auch im Vergleich zu Ustekinumab

Mit der Frage „Was können wir mit Ixekizumab erreichen?“, leitete Reich seinen Vortrag ein und präsentierte anschließend die starke und schnell einsetzende Wirksamkeit von Ixekizumab*: Bereits in den ersten zwölf Wochen konnten etwa 90 % der Patienten den primären Endpunkt der UNCOVER-Studien, eine PASI 75-Reduktion, erreichen.3 Rund 71 % erzielten eine PASI 90-Reduktion und rund 41 % eine vollständig erscheinungsfreie Haut (PASI 100-Reduktion).2 An dieser Stelle hob Reich besonders das schnelle Ansprechen von Ixekizumab hervor: Sichtbare Verbesserungen der Plaques zeigten sich im Durchschnitt schon nach zwei Wochen. Im Mittel verbesserte sich der PASI zu diesem Zeitpunkt um 54 % vom Ausgangswert.3 Die überzeugende Wirksamkeit von Ixekizumab belegen auch aktuelle Ergebnisse aus der direkten Vergleichsstudie IXORA-S mit dem IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab, eines der derzeit am häufigsten eingesetzten Biologika bei der Plaque-Psoriasis.4 Darin war Ixekizumab Ustekinumab über 24 Wochen deutlich überlegen, der Unterschied lag laut Reich bei mehr als 20 %: Ein PASI 90-Ansprechen erzielten unter der Behandlung mit Ixekizumab 83 % der Patienten, dagegen waren es mit Ustekinumab 59 % (Abb. 1).4

Abb. 1: IXORA-S-Studie: Ixekizumab ist gegenüber Ustekinumab überlegen (Daten über 24 Wochen)

Abb. 1: IXORA-S-Studie: Ixekizumab ist gegenüber Ustekinumab überlegen (Daten über 24 Wochen)4

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* im Vergleich zu Etanercept

Langanhaltend stark wirksam über zwei Jahre

„Für die Patienten ist neben einem raschen Wirkeintritt auch die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit ihrer Therapie von großer Bedeutung“, betonte Reich. Er stellte dazu neue Daten aus der UNCOVER-3-Studie vor, die über einen Zeitraum von 108 Wochen erhoben wurden: Etwa 84 % der Patienten erzielten mit Ixekizumab eine PASI 75-Reduktion, etwa 70 % eine PASI 90-Reduktion und rund 49 % der Patienten eine PASI 100-Reduktion. Die Wirksamkeit von Ixekizumab zeigte sich im Verlauf der Erhaltungsphase relativ stabil (Abb. 2).5

Abb. 2: Langanhaltende Wirksamkeit über zwei Jahre (UNCOVER-3-Studie): Ansprechraten unter Ixekizumab alle zwei Wochen, gefolgt von Ixekizumab alle vier Wochen in der Erhaltungsphase

Abb. 2: Langanhaltende Wirksamkeit über zwei Jahre (UNCOVER-3-Studie): Ansprechraten unter Ixekizumab alle zwei Wochen, gefolgt von Ixekizumab alle vier Wochen in der Erhaltungsphase5

 

Signifikanter Zugewinn an hautbezogener Lebensqualität

Welche Bedeutung diese Ergebnisse für die hautbezogene Lebensqualität der Patienten haben, demonstrierte Reich anhand von Daten, die zeigen, dass die gute Wirksamkeit von Ixekizumab zu einem signifikanten Zugewinn an Lebensqualität gemessen am DLQI führt: Rund 65 % der Patienten mit einer PASI 90- bis 100-Verbesserung erreichten einen DLQI von 0 oder 1 bereits nach 12 Wochen. Bei Patienten, die zum selben Zeitpunkt einen PASI 100 hatten, waren es sogar über 82 %.6

Wirksam auch bei besonderen Manifestationsformen und Biologika-Vorbehandelten

„Wenn sich Psoriasis in schwer behandelbaren Arealen wie Kopfhaut oder Fingernägeln manifestiert, ist das für die Patienten mit einem besonders hohen Leidensdruck assoziiert“, schilderte Reich. Doch Ixekizumab ist auch bei diesen besonderen Manifestationsformen wirksam: Über 62 % der Patienten mit Nagelpsoriasis hatten nach 60 Wochen erscheinungsfreie Nägel (NAPSI = 0)7 und knapp 80 % erreichten im selben Zeitraum eine Clearance ihrer Kopfhaut-Symptome (PSSI = 0).8 Besonders interessant für die Versorgung in der Praxis, so Reich, sei auch die Wirksamkeit von Ixekizumab bei Patienten, die vor der Behandlung mit Ixekizumab bereits mit anderen Biologika therapiert wurden. Diese Patienten gelten allgemein als schwerer behandelbar.9 Reich zufolge konnten nach 12 Wochen über 91 % dieser Patienten mit Ixekizumab einen PASI 75 erreichen – ein ähnliches Ergebnis wie bei Biologika-Naiven.9 „Das könnte also bedeuten, dass Ixekizumab nicht nur, aber auch für diejenigen Patienten interessant ist, die mit bisherigen Biologika-Vortherapien nicht ausreichend versorgt werden konnten“, fasste Reich zusammen.

Gutes Verträglichkeitsprofil

Das Verträglichkeitsprofil von Ixekizumab war in den Vergleichsstudien mit Etanercept und Ustekinumab vergleichbar.2,4 Eine gepoolte Analyse aus sieben klinischen Studien zu allen unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Ixekizumab-Behandlung ergab außerdem weder Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten von schweren Infektionen oder schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MACE).2,10 Candidosen traten bei ca. 4 % aller behandelten Patienten auf.2 Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, die in der Regel mild bis moderat waren und nicht zu einem Absetzen der Behandlung führten, sowie Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis).2

 

Interview mit Prof. Dr. Kristian Reich, Hamburg: Erste Eindrücke aus der Praxis bestätigen Studiendaten

Prof. Dr. Kristian Reich, Hamburg

Prof. Dr. Kristian Reich, Hamburg

Neben den Daten aus den klinischen Studien kann Reich auch auf erste Praxiserfahrungen zurückgreifen, die er im Interview schildert.

Prof. Reich, Sie haben umfassende Einblicke in die klinischen Studien zu Ixekizumab erhalten. Wie fällt Ihr Vergleich zwischen den Studien und ersten Praxiserfahrungen aus?

Wir machen bisher die gleichen guten Erfahrungen wie in den Studien und stellen ein schnelles Ansprechen fest.* Das ist meiner Meinung nach eine der überzeugendsten Eigenschaften von Ixekizumab. Auch in der Praxis erreichen vergleichbar viele Patienten nach 12 Wochen die hohen Ansprechraten aus den klinischen Studien.2

In den Studien sprachen Biologika-vorbehandelte Patienten gut auf Ixekizumab an. Welche Bedeutung hat das?

Ixekizumab ist als erste Systemtherapie zugelassen, was durch das Wirtschaftlichkeitsgebot im Sozialgesetzbuch aber nur eine kleine Patientengruppe betreffen wird. Folglich kommen v. a. zwei Gruppen in Frage: Zum einen Biologika-naive Patienten, die Ixekizumab als erstes Biologikum erhalten. Zum anderen solche, die aufgrund von Nebenwirkungen oder nachlassender Wirksamkeit anderer Biologika umgestellt werden. Für Biologika-Vorbehandelte ist ein gutes Ansprechen sehr wichtig. Ich beobachte in der Praxis, dass sie ebenso gut auf die Therapie ansprechen wie Biologika-naive Patienten.9

Was bedeutet es für Patienten, wenn besondere Areale wie Kopfhaut oder Nägel betroffen sind? Welche Wirkung zeigt Taltz® hier?

Diese Formen der Psoriasis treten häufig auf: 8 von 10 Patienten haben eine Kopfhaut-, 40-50 % eine Nagel-Psoriasis.7,8 Das bedeutet oft einen hohen Leidensdruck. Mit Blick auf die zu erwartende Wirksamkeit muss man hier aber unterscheiden: Die Ansprechraten bei Plaques lassen sich in der Regel für alle Präparate auch gut auf die Kopfhaut übertragen. Bei der Nagel-Psoriasis kann man diese Schlussfolgerung nicht immer ziehen. Bei Taltz® hingegen wiesen mehr als die Hälfte der Patienten, die zu Beginn eine Nagel-Psoriasis hatten, in den Studien nach einem Jahr keine Symptome an den Nägeln mehr auf. Die Nägel waren also sozusagen „abgeheilt“. Diese gute Wirksamkeit bestätigt sich jetzt auch in der Praxis.

In den Studien entwickelten ca. 2 % der Patienten hohe Titer an Antidrug-Antibodies.2 Im Durchschnitt erzielten diese aber immer noch eine PASI-Reduktion von 50 % nach 12 Wochen.11 Wie schätzen Sie die Bedeutung von Antidrug-Antibodies ein?

Im Grunde genommen ist die klinische Bedeutung bei Ixekizumab relativ gering.2 Denn bei der großen Mehrzahl der Patienten beeinflussen sie Medikamentenspiegel, klinische Wirksamkeit oder Verträglichkeit nicht. Für einen kleinen Teil der Patienten, die Antidrug-Antibodies entwickeln, sind sie aber von Bedeutung. Diese entwickeln erstens hohe Titer, zweitens sind die Antikörper neutralisierend und drittens persistierend. So kann die klinische Antwort durchaus vermindert sein. Die Patienten sprechen grundsätzlich noch an, aber sie zeigen nicht das Ansprechen, was wir normalerweise von einem Präparat wie Taltz® erwarten.

Ixekizumab wurde speziell so entwickelt, dass es mit hoher Spezifität und Affinität an IL-17A bindet. Was bedeutet das?

Es ist schwer, von der Molekülstruktur auf Faktoren wie Affinität oder Immunogenität zu schließen. Bei Ixekizumab sehen wir eine niedrige Immunogenität und das Injektionsschema ist gut handhabbar.2 Nach einmaliger Gabe von 2 Dosen à 80 mg zum Start gibt man in der Induktionsphase alle 2 Wochen bis Woche 12 und in der Erhaltungsphase einmal im Monat 80 mg in einem Fertigpen oder einer Fertigspritze.2 Das deutet für mich auf eine gute Affinität des Moleküls hin.

Haben Sie bereits Patienten mit sekundärem Therapieversagen auf Ixekizumab umgestellt?

Wir haben bisher eine Handvoll Patienten umgestellt, die zuvor mit einem anderen IL-17A-Inhibitor behandelt wurden. Das sind noch sehr begrenzte Erfahrungen, aber wir sehen, dass diese Patienten gut auf Ixekizumab ansprechen. Das mag eventuell auch anders herum gelten, dazu fehlen mir allerdings die Beobachtungen. Jedenfalls zeichnet sich ein interessantes Phänomen ab: Das sekundäre Versagen auf ein Medikament bedeutet nicht, dass ein anderes Medikament aus der gleichen Klasse nicht mehr wirkt.

Prof. Reich, vielen Dank für dieses Gespräch!

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* In den Studien kam es nach zwei Wochen zu einer Verbesserung des Hautbefunds mit einer durchschnittlichen PASI-Reduktion von rund 50 %.2

 

Ein Taltz®-Patientenfall aus der Praxis: Dr. Andreas Pinter, Frankfurt, berichtet

Herausforderung sekundäres Wirkversagen: Lohnt sich eine Umstellung innerhalb der gleichen Substanzklasse?

Ein sekundäres Wirkversagen ist von allen Biologika-Therapien bekannt.12,13 Dies bedeutet aber nicht zwingend, dass ein Therapiewechsel auf eine andere Substanzklasse erfolgen muss. Auch ein Medikament aus der gleichen Klasse kann wirksam sein – denn auch innerhalb einer Substanzklasse gibt es bei den verschiedenen Wirkstoffen durchaus klinisch relevante Unterschiede in der Molekülcharakteristik.

Ein Beispiel für einen solchen Fall aus der Praxis stellt Dr. Andreas Pinter, Frankfurt, vor. Der Patient ist ein 28-jähriger Handwerker, der seit 2007 an einer manifesten Psoriasis vulgaris leidet, die sich vornehmlich am Stamm und an stammnahen Extremitäten ausprägt. Darüber hinaus liegt eine starke Kopfhaut und Nagelbeteiligung vor. Die bisherigen lokaltherapeutischen Therapieansätze sowie Bade-PUVA-Therapien brachten immer nur eine leichte und vor allem kurzfristige Befundbesserung. Für den Patienten ist die Psoriasis nicht nur ästhetisch sehr belastend, sondern in seinem Beruf auch deutlich funktionell einschränkend, was sich in einem erhöhten DLQI von 16 Punkten widerspiegelt.

Diverse Systemtherapien ohne zufriedenstellende Wirkung

Daher wurde 2013 erstmalig eine systemische Therapie mit Fumarsäureestern initiiert. Trotz starker Nebenwirkungen wurde die Therapie auf Wunsch des Patienten für ca. ein Jahr fortgeführt. Da der Hautbefund jedoch keine zufriedenstellende Besserung zeigte, wurde die Therapie 2014 beendet. Ab September 2015 erhielt der Patient im Rahmen einer klinischen Studie über ein Jahr Secukinumab. Im Rahmen dieser Studie zeigte er zunächst ein sehr gutes Ansprechen (PASI 90). Nach ca. 10 Monaten entwickelte sich jedoch schleichend ein sekundärer Wirkverlust. Nach Austritt aus der Studie verschlechterte sich der Hautbefund (PASI 22,6) und damit einhergehend die psychische Belastung.

Ixekizumab bringt schnellen Therapieerfolg

Nach Ausschluss chronisch-infektiöser Erkrankungen erfolgte die Einleitung von Ixekizumab mit der Initialdosis von 160 mg. Nach 14 Tagen war der PASI bereits auf einen Wert von 11,4 Punkten reduziert – dies entspricht nahezu einem PASI 50-Ansprechen.3 Es stellte sich uns ein sehr zufriedener und dankbarer Patient vor, der die Besserung seines Hautbefundes mit den Worten „Meine Freunde erkennen mich kaum wieder“ beschrieb. Die weiteren im zweiwöchigen Rhythmus zu erfolgenden Injektionen von 80 mg wurden durch den Patienten selbst durchgeführt. Nach 4 Wochen wies der Patient nach eigenen Angaben keine psoriatischen Plaques mehr auf. Die Injektionen seien weiterhin gut toleriert worden und er berichtete von keinen Infektionen oder anderen Beschwerden. Eine erneute Eruierung des Hautzustandes und der Lebensqualität nach 12 Wochen Therapie ergab einen DLQI-Wert von 1 bei einem PASI von 0 Punkten. Lediglich postinflammatorische Hyperpigmentierungen waren zu erkennen. Nicht nur die subjektive Lebensqualität, sondern auch die Haut verbesserte sich demnach deutlich mit Ixekizumab.

Fazit für die Praxis
Der Patient zeigte ein überzeugendes Ansprechen auf den selektiven IL-17A-Inhibitor, so dass bereits nach zwei Wochen Therapie nahezu eine Halbierung des PASI vorlag. Ein starker Rückgang der Psoriasis-Plaques wurde vom Patienten nach 4 Wochen Therapie angegeben und konnte sich bei der ambulanten Vorstellung bei Woche 12 bestätigen. Der Rückgewinn an Lebensqualität zeigt sich in einem absoluten DLQI von nur noch einem Punkt.

 

Fragen an Prim. Univ. Doz. Dr. Robert Müllegger, Wiener Neustadt: Veränderung von Therapiezielen und -erwartungen

Wie verändern sich die Therapieziele und -erwartungen angesichts neuer Ansprechraten durch IL-17A-Inhibitoren wie Taltz®?

Bislang war eine PASI 75-Reduktion der Therapieziel-Standard, der auch in die deutsche S3-Leitlinie eingegangen ist. Das Wunschziel ist grundsätzlich aber Erscheinungsfreiheit (PASI 100-Reduktion). Diese ist, durch neue Substanzen wie den IL-17A-Inhibitor Ixekizumab, tatsächlich bei einem Drittel bis fast 50 % der Patienten zu erreichen. Eine PASI 90-Reduktion wird mit diesen Therapien nicht nur schnell, sondern auch langanhaltend*,5 bei mindestens 75 % erreicht. Da dies häufig mit einer erheblichen Verbesserung der Lebensqualität einhergeht, ist definitiv davon auszugehen, dass zukünftige Therapieziele und Erwartungen (zunächst) bei einer PASI 90-Reduktion liegen werden. Alle neuen Substanzen werden sich daran messen müssen.

Ab wann könnte eine PASI 90-Reduktion oder ein absoluter PASI ≤3 auch in offiziellen Behandlungsempfehlungen Einzug finden bzw. zum neuen Versorgungsstandard werden?

Solch hochgesteckte relative wie absolute Ziele werden aus ärztlicher Sicht mittelfristig in Behandlungsempfehlungen reklamiert werden. Allerdings werden auch mit älteren Medikamenten, die signifikant seltener eine PASI 90-Reduktion bewirken, gesamtheitlich betrachtet hervorragende Therapieerfolge bzw. Patientenzufriedenheit erreicht. Gerade letztere ist bekanntlich individuell sehr unterschiedlich und hängt auch von anderen Parametern, z. B. Wirkung auf Nägel und Kopfhaut, Verträglichkeit und Sicherheit sowie Behandlungskomfort und Adhärenz, ab. Zudem bleibt noch abzuwarten, ob eine maximale Reduktion der Entzündungsaktivität auch zur Beeinflussung der Komorbidität beitragen kann.

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* über 108 Wochen

 

Infokasten Taltz®

Kurzfachinformation

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. der Fachinformation. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Taltz 80 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze (in einem Fertigpen). 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Fertigspritze (jeder Fertigpen) enthält 80 mg Ixekizumab in 1 ml Lösung. Ixekizumab ist ein rekombinanter, humanisierter, in CHO-Zellen produzierter monoklonaler Antikörper. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 4.1 Anwendungsgebiete Taltz ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen. 4.3 Gegenanzeigen Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Klinisch relevante aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4). Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC13. 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Natriumcitrat, Zitronensäure (wasserfrei), Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke 7. INHABER DER ZULASSUNG Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Niederlande. NR, Apothekenpflichtig. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand: April 2016

Literatur

1 Bartlett HS et al. Nat Rev Drug Discov 2015; 14:11-2
2 Taltz® Fachinformation. Stand Oktober 2016
3 Leonardi C et al [Poster]. AAD, Washington, 04.-08.März 2016; Poster 3100
4 Reich K et al. Br J Dermatol 2017; doi: 10.1111/bjd.15666 [Epub ahead of print]
5 Peñas PF et al [Poster]. SID, Portland 26.-29. April 2017; #337
6 Blauvelt A et al [Poster]. AAD, Washington 03.-06. März 2016; #2446
7 van de Kerkhof P et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31: 477-482
8 Reich K et al. J Dermatolog Treat 2016; 28 (4): 282-287
9 Gottlieb AB et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31(4): 679-685
10 Strober B et al. J Am Acad Dermatol. 2017; 76(3): 432-440.e17
11 Gordon KB et al. N Engl J Med. 2016; 375(4): 345-356
12 Honda H et al. J Dermatol. 2017; doi: 10.1111/1346-8138.13860 [Epub ahead of print]
13 Rivera R et al. Actas Dermosifiliogr. 2014; 105(1): 1-4
14 Cosentyx® Fachinformation. Stand April 2016