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Maraviroc – Profil des einzigen zugelassenen CCR5-Antagonisten zur Behandlung der HIV-Infektion

Seit der Entdeckung des HIV-1 Virus 1983 und dem Beginn des Kampfes gegen das erworbene Immunschwächesyndrom hat die Entwicklung der antiretroviralen Medikation entscheidende Fortschritte gemacht. Mitte der 1980er Jahre standen mit den Nukleosidanaloga als Hemmer der Reversen Transkriptase die ersten Medikamente zur Verfügung1. In den folgenden Jahren konnten sich weitere Medikamentenklassen und neue Substanzen zur Therapie der HIV-Infektion im klinischen Alltag etablieren. Aktuell stehen mehr als 20 Medikamente aus fünf Substanzklassen zur Verfügung. Allerdings modifiziert, bzw. inhibiert die Mehrzahl der verfügbaren Therapeutika nur die viruseigenen Enzyme Reverse Transkriptase, Integrase und Protease. Daher unterliegen diese Substanzen auch dem Risiko der Entwicklung einer viralen Resistenz.

Einleitung:

Eine Klasse von Substanzen, die keine Virus-Enzyme als direktes Substrat haben, ist die Gruppe der Entry-Inhibitoren, die in folgenden Mechanismus eingreifen: Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) benötigt sowohl den Hauptrezeptor CD4 als auch einen Co-Rezeptor zur Anheftung (Attachment) an die Zielzelle. HIV stellt mittels seines Glycoproteins 120 (gp120) den Kontakt zum CD4 Rezeptor her. Dies führt zu einer Konformationsänderung von gp120 und, hieraus resultierend, der Co-Rezeptor-Bindung (CCR5 oder CXCR4), welche dann den nächsten Schritt, die Fusion des Virus mit der Zellmembran, vermittelt durch gp41, ermöglicht2.

Verschiedene Substanzen, jede mit einem spezifischen  Funktionsmechanismus, repräsentieren diese Medikamentenklasse. Die erste hiervon, 2003 zugelassen und damals als Innovation angesehen, ist der Fusionsinhibitor Enfurvitide. Diese Substanz verhindert die Konformationsänderung des gp41 und damit die Annäherung von Virushülle und Zellmembran3. Trotz der nachgewiesenen Effektivität von Enfurvitide konnte sich das Präparat aufgrund der aufwendigen Handhabung nicht im Routineeinsatz etablieren.

Maraviroc

Bereits 1996 konnten Huang und Kollegen demonstrieren, dass eine homozygote Mutation am Basenpaar 32 des CCR5 Rezeptors (delta 32) ein dysfunktionales Protein codiert, das dann nicht an der Zelloberfläche exprimiert wird4. Ebenfalls 1996 schätzten Liu und Kollegen, dass etwa 1% der kaukasischen Bevölkerung eine homozygote delta 32 Mutation habe5. Bei einigen dieser Personen zeigte sich trotz einer wiederholten Exposition mit HIV keine Serokonversion. Vor diesem Hintergrund wurde die Substanz Maraviroc entwickelt, die das Attachment von HIV an CD4-positive Zellen mittels einer allosterischen Modifikation des CCR5-Co-Rezeptors verhindert. Maraviroc wirkt hierbei über die Einlagerung in eine Tasche des CCR5-Rezeptors und verändert so die Konformation des transmembranösen Proteins, das für die Bindung mit gp120 benötigt wird6-9. Ohne die Nachteile von Enfurvitide aufzuweisen, ist Maraviroc der erste und bisher einzige  zugelassene Entry-Inhibitor in oraler Formulierung, der eine potente und dauerhafte Wirksamkeit zur Senkung der HIV-1 Viruslast besitzt.

Co-Rezeptor Nutzung von HIV

Obwohl HIV bevorzugt den CCR5 Co-Rezeptor zum Eintritt in die Zielzelle benutzt, ist dies nicht die einzige Möglichkeit einer Infektion. Einige Virusstämme haben die Fähigkeit, stattdessen an einen CXCR4 Co-Rezeptor (X4-Varianten) zu binden und wieder andere besitzen sogar die Fähigkeit beide Zellrezeptoren zum Infizieren der Zielzellen zu benutzen10.

Epidemiologische Studien zeigten, dass HIV-1-Stämme bei antiretroviral nicht-vorbehandelten Patienten überwiegend einen CCR5-Tropismus (R5-Virusvarianten) aufweisen11,12. Bei mehr als 80% der behandlungsnaiven Patienten konnte ein R5-Virus nachgewiesen werden, gegenüber etwa 20%, die einen gemischten oder sogenannten dualen Tropismus (R5/X4-Varianten) aufwiesen. Nur eine Minderheit von Virusstämmen ist in der Lage ausschließlich über den CXCR4 Rezeptor in die Zellen einzudringen Im Laufe der HIV-Infektion kann sich der Tropismus von R5 zu X4 hin verändern. Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten beträgt jedoch der Anteil an R5-Varianten immer noch zwischen 48% und 62%, während der Prozentsatz von X4-Varianten von bei unbehandelten Patienten nahe 0 auf 2% bis 4% der Untersuchten ansteigt13.

Tropismustestung in der täglichen Praxis

Da Maraviroc eine Zellinfektion durch X4 oder R5/X4 Virus-Varianten nicht verhindern kann, ist es essentiell, den viralen Tropismus unmittelbar vor der Verwendung von Maraviroc sicher zu bestimmen. Es gibt aktuell verschiedene Methoden zur Detektion des Tropismus der Virusstämme, welche sich substanziell voneinander unterscheiden. Es stehen sowohl genotypische als auch phänotypische Verfahren zur Verfügung. Nur spezialisierte Labore sind in der Lage, mit dem komplizierten phänotypischen Verfahren zu arbeiten. Eine solche Tropismusbestimmung benötigt bis zu 4 Wochen Zeit und verursacht hohe Kosten. Mittlerweile konnte sich der genotypische Assay gut etablieren, der innerhalb weniger Tage durchgeführt werden kann. Die Kosten beschränken sich auf die Durchführung einer inzwischen in vielen Laboren standardmäßig durchgeführten Genamplifikation, in diesem Falle der V3-Region. Anschließend werden die Amplifikate sequenziert, und die Ergebnisse werden mit Standard-Sequenzen verglichen. Für die Interpretation sind mehrere zuverlässige Algorithmen zur Vorhersage der Corezeptor-Nutzung verfügbar14,15. Seit dem 01.01.2013 kann die genotypische Tropismusbestimmung in Deutschland über die Krankenkassen abgerechnet werden. Diese Bestimmung ist auch aus proviraler DNA möglich. So kann bei Patienten, bei denen aus Verträglichkeitsgründen eine Umstellung auf Maraviroc erwogen wird, selbst bei supprimierter Virusreplikation, ein Tropismustest durchgeführt werden.