Grüntee-Extrakt bei anogenitalen Feigwarzen Back

Topischer Immunmodulator zeigt überzeugende Abheilungs- und Rezidivraten

Condylomata acuminata gehören zu den häufigsten sexuell übertragbaren Virusinfektionen. Hauptproblem der chirurgischen, aber auch der topischen Behandlung ist die hohe Rezidivrate. Mit VEREGEN® 10 % Salbe steht seit März 2010 eine topische Therapieoption zur Verfügung, die sich durch hohe Abheilungsraten und eine besonders niedrige Rezidiv-rate auszeichnet. Über den Einsatz des „grünen“ Immunmodulators diskutierten Experten auf einer Pressekonferenz der Abbott Arzneimittel GmbH im Rahmen der 60. Jahrestagung der deutschen STD-Gesellschaft.

Condylomata acuminata werden in 90 % der Fälle durch die Typen 6 und 11 des humanen Papillomavirus (HPV) verur-sacht. Risikofaktoren für  eine HPV-Infektion sind z. B. Anzahl von Sexualpartnern oder junges Alter, aber auch bestehende Immunsuppression und Rauchen, erläuterte Prof. Dr. Eggert Stockfleth, Klinik für Dermatologie, Venero-logie und Allergologie, Charité Berlin.Jährlich infizieren sich in Deutschland mehr als 300.000 Patienten mit Feigwarzen – Minimum. Die Warzen sind kontagiös und – noch immer – bei den Betroffenen mit einem Tabu belegt. „Man redet nicht gern über Condylome“, bringt Prof. Stockfleth das Problem auf den Punkt. So kann die Infektion über Monate und Jahre persistieren und sich unter anderem auf Vagina, Harnröhre und Anus ausdehnen; auch subklinische Infektionen sind möglich.
Neben den klassischen Beschwerden wie Brennen, Juckreiz, Blutungen und Schmerzen, belasten Genitalwarzen die Partnerschaft und schränken die Lebensqualität der Patienten deutlich ein. Wie eine aktuelle kanadische Studie nun zeigen konnte, leiden die Betroffenen häufiger unter Angst und Depressionen.1

Eine konsequente Therapie ist also dringend erforderlich. Die Situation derzeit ist jedoch unbefriedigend: Die Behandlung ist schwierig, oft sehr schmerzhaft und langwierig. Denn Rezidive sind bei Genitalwarzen häufig und gelten als ein gravierendes Problem in der Behandlung. Bisher gibt es kein Therapieverfahren, das eine dauerhafte Warzenfreiheit garantiert. Diese hohen Rezidivraten, sowohl bei der chirurgischen als auch konser-vativen Therapie, bestätigen den therapeutischen Bedarf nach neuen Substanzen (unmet need for alternative therapies).2

Epigallo-Catechingallat – Mit der Kraft der Natur

VEREGEN® 10 % Salbe wurde für die dermale Behandlung äußerlicher Feigwarzen im Genital- und Perianalbereich bei erwachsenen, immunkompetenten Patienten im Jahr 2009 vom BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) zugelassen.3 In den USA ist der neuartige Wirkstoff bereits seit 2007 zugelassen. Die Salbe enthält einen gereinigten Trockenextrakt aus Blättern des Grünen Tees (Camellia sinensis). Hauptbestandteil des Trockenextrakt-Gemisches ist zu 55 bis 72 % das Epigallo-Catechingallat (EGCg) – der Wirkstoff von VEREGEN® 10 % Salbe. Epigallo-Catechingallat gehört zur Substanzklasse der Catechine, die chemisch den Polyphenolen zugeordnet werden. Für EGCg werden zwei Wirkmechanismen postuliert – die immunmodulatorische und die antioxidative Wirkung. Beide spielen möglicherweise eine Rolle bei der Abheilung von Feigwarzen (Tab. 1).4,5,6 Nach Ansicht von Prof. Stockfleth greift die Wirkstoff genau da an, wo die Viren ihre Schadwirkung entfalten. EGCg hemmt die Proliferation der mit den Viren infizierten Keratinozyten und beseitigt reaktive Sauerstoffmetabolite. Darüber hinaus hemmen Catechine direkt die virale Transkription und modulieren immunologische Faktoren wie die Zytokinantwort, die Chemotaxis und die Lymphozytenaktivierung, so Stockfleth.

Leistungsspektrum des „grünen“ topischen Immunmodulators

Studienlage: Hohe  Abheilungs- und niedrige Rezidivraten

Die Daten aus den Zulassungsstudien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit des Grüntee-Extraktes sind überzeugend: 
Es handelt sich dabei um zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studien (RCT) mit identischem Studiendesign.7,8 
Eingeschlossen wurden insgesamt 608 immunkompetente Erwachsene mit genitalen und perianalen Warzen. Die Patienten behandelten sich dreimal täglich entweder mit VEREGEN® 10 % Salbe oder mit einer wirkstofffreien Salbengrundlage (Placebo) bis zur kompletten Abheilung der Genitalwarzen, maximal aber über einen Zeitraum von 16 Wochen.
Daran schloss sich ein zwölfwöchiger Nachbeobachtungszeitraum an. Die Dauer des Follow-up orientierte sich an den Leitlinien der amerikanischen Gesellschaft für „Sexually Transmitted Diseseases“, nach denen Rezidive gehäuft in den ersten drei Monaten nach Therapieende auftreten.
Der primäre Endpunkt war definiert als vollständige Abheilung aller äußerlichen Warzen im Genital- und Perianalbereich. Hierzu gehörten sowohl die Warzen, die vor der Behandlung existierten als auch die Warzen, die während der Behandlung neu aufgetreten waren. Ein sekundärer Endpunkt war die partielle Clearance von 50 %, das heißt eine mindestens 50%ige Abheilung der Warzen.
Die gepoolten Daten der Phase-III-Studien8 zeigen, dass insgesamt 60,7 % der Patienten unter VEREGEN® 10 % Salbe eine vollständige Abheilung erreichten (wirkstofffreie Salbengrundlage: 44,2 %). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p < 0,001).
Die Durchschnittliche Abheilungsdauer lag bei 13 Wochen. Zudem heilten die Warzen unter VEREGEN® schneller ab. Insgesamt sprachen Frauen auf VEREGEN® 10 % Salbe etwas besser an als Männer (komplette Abheilungsrate: 68 versus 53,7 %) (Abb. 1).8 Eine Tatsache, die vorrangig mit einem niedrigeren Keratinisierungsgrad der üblicherweise befallen Epithelien erklärt wird.
Der Prozentsatz der Patienten, die eine Reduktion der Warzen um mindestens 50 % erreichten lag bei 76 % (Abb. 2).8
Innerhalb der Nachbeobachtungszeit von drei Monaten kam es lediglich bei 4,1 bis 6,5 % der Patienten nach erfolgreicher Behandlung mit VEREGEN® 10 % Salbe, zu einem Rezidiv.7,8
Damit ist VEREGEN® das erste topische Präparat, für das eine Wirksamkeit auf ALLE Genitalwarzen – sowohl Base-line als auch Neubildungen – in Studien gezeigt wurde.

Studienlage:  Gute Verträglichkeit

Ein weiterer Vorteil der Behandlung mit VEREGEN® ist die gute Verträglichkeit. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren lokale Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Hautreizung (meist Brennen), Schmerz, Ödem, Ulzeration, Verhärtung und Bläschenbildung. Diese Hautreaktionen, die sich sogar in der 2. bis 4. Behandlungswoche akzentuieren können, sind ein Zeichen für die Aktivität und sollten nicht Anlass zu einer Unterbrechung der Therapie geben, erklärte Prof. Dr. Helmut Schöfer, Zentrum Dermatologie und Venerologie, Klinikum J. W. Goethe Universität Frankfurt/Main, der 2011 Tagungspräsident der 60. Jahrestagung der deutschen STD-Gesellschaft war. 
Die Ursache für die lokalen Reaktionen, die meist rasch wieder abklingen, wird in der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (IL-1, INF-γ, TNF-α) vermutet, die den Beginn der Abheilung einleiten und prognostisch für den Therapieerfolg sind, so Prof. Schöfer. In diesem Zusammenhang zeigten sich in den Studien ab der 6. Woche deutliche Wirksamkeitsunterschiede zwischen dem Grüntee-Catechin und der wirkstofffreien Salbengrundlage, so der Dermatologe weiter.

Die Abbruchraten aufgrund unerwünschter Begleiterscheinungen lagen auf Placeboniveau bei lediglich etwa 1 %.7,8 Für Prof. Stockfleth war außerdem bemerkenswert, „dass trotz der Notwendigkeit des dreimal täglichen Auftragens kaum Patienten wegen Noncompliance ausschieden“, so der Studienleiter.

Erfahrungen aus dem Praxisalltag – Vorteile durch einfache und praktische Anwendung

Mit dem Grüntee-Catechin gibt es nun eine Therapieoption, die den berechtigten Wunsch nach einer hohen Heilungsrate und einer guten Verträglichkeit entspricht. Mit destruktiven Behandlungsmethoden wie Laser- oder Elektrochirurgie, Kryotherapie oder Trichloressigsäure lassen sich Warzen zwar schnell entfernen, allerdings sind die Rezidivrate und das Risiko für lokale Reaktionen wie Ulzerationen und Wundheilungsstörungen hoch, erläuterte Prof. Schöfer. Weitere Nachteile destruktiver Behandlungsmethoden sieht der Experte zudem in den auftretenden Schmerzen, der Narbenbildung respektive den Rezidiven in den Narben und den häufigen Arztbesuchen.

Handelt es sich um einen ausgedehnten Befall, ist zwar eine chirurgische Erstsanierung zu überlegen, aber auch in diesen Fällen empfehlen die Experten nachfolgend eine topische Behandlung zur Therapie verbliebener kleinerer Läsionen anzuwenden.
Da unter der Behandlung mit dem Grüntee-Catechin zunächst noch neue Warzen auftreten können und im Verlauf der 2. bis 4. Woche mit lokalen Hautreaktionen als Ausdruck der Immunantwort zu rechnen ist, empfiehlt Prof. Schöfer ein vorbereitendes Arzt-Patienten-Gespräch: „Die Patienten müssen über die Therapie aufgeklärt werden und dürfen nicht zu früh aufgeben, um den Therapieerfolg nicht zu gefährden.“ Die Anwendung von VEREGEN® ist für den Patienten denkbar einfach: sie erfolgt äußerlich, dreimal täglich über maximal 16 Wochen. Die Salbe muss vor dem nächsten Auftragen nicht abgewaschen werden. Weitere Tipps zur Anwendung sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Evidenzlevel für Grüntee-Extrakt – Neue deutsche Leitlinie erwartet

Derzeit wird mit Spannung die Überarbeitung der Leitlinie „Condylomata acuminata und andere HPV-assoziierte Krank-heitsbilder von Genitale, Anus und Harnröhre“ der Deutschen STD-Gesellschaft in Zusammenarbeit mit der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft erwartet.
Die bisherige Leitlinie (AWMF-Leitlinien-Register Nr. 059/001) mit Stand vom 01. 07. 2006 wird aktualisiert, das Anmeldeverfahren ist noch nicht abgeschlossen. Bereits 2006 wurden Extrakte aus Grünem Tee unter „Neue Entwicklungen in der Therapie und Prävention“ aufgeführt. Dort ist unter „Therapie mit Extrakten aus Grünem Tee“ zu lesen: „… verschiedene Polyphenon® E Formulierun-gen und Dosierungen in einer 3x täglichen lokalen Verabreichung über 12 bzw. 16 Wochen mit einer Placebo-Formulierung verglichen. Bei insgesamt 54 % (bei 63 % der weiblichen Probanden und bei 49 % der männlichen Probanden) kam es zur völligen Abheilung der genitalen Warzen. Die Rezidivquote war mit 6,2 % der Fälle extrem niedrig. Der mögliche therapeutische Nutzen wird durch ein gutes Sicherheitsprofil unterstrichen …“

„Mit den Zulassungsstudien von VEREGEN® haben wir die stärkste evidenzbasierte Situation, die wir je in dieser Indikation hatten“, sagte Prof. Stockfleth im Zusammenhang mit der Zulassung des Grüntee-Extraktes bei anogenitalen Feigwarzen 2010.

Die amerikanischen Leitlinien von 2010 (Sexually Trasmitted Diseases Treatment Guidelines 2010) enthalten bereits die Empfehlung für das Grüntee-Catechin zur äußerlichen Behandlung genitaler Warzen. Das abschließende Fazit der Expertenrunde: Die überzeugende Wirksamkeit, die gute Verträglichkeit und die einfache und praktische Anwendung sind wesentliche Merkmale des neuartigen topischen Präparates, das eine Bereicherung für die Behandlung von anogenitalen Feigwarzen darstellt. Das Therapieprinzip lässt die Hoffnung zu, dass weitere Indikationen hinzukommen könnten.

Expert interview

Über Rezidivraten und Off-Label- Erfahrungen – Catechine können und könnten

Nach dem Treffen hatte „KOM – Dermatology News“ Gelegenheit zu einigen Fragen an Herrn Prof. Dr. Helmut Schöfer, Zentrum Dermatologie und Venerologie, Klinikum J.W. Goethe Universität Frankfurt/Main und Herrn Prof. Dr. Eggert Stockfleth, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité Berlin.

Herr Prof. Schöfer, HPV-indizierte genitale Warzen sind immer noch mit einem Tabu belegt. Ist es richtig, dass die Betroffenen daher recht spät den Arzt konsultieren. Wissen die meisten über die Ansteckungsgefahr und den Infektionsweg Bescheid?

Prof. Schöfer: Es gibt zum einen Patienten, die sich im Internet informieren und recht rasch auf die richtige Diagnose kommen und daher auch frühzeitig beim Hautarzt (vor allem Männer) erscheinen, während Frauen beim Verdacht auf genitale Warzen doch eher den Gynäkologen aufsuchen. Andere halten die ersten genitalen Warzen für harmlose „Gewächse“ und gehen diese mangels Schmerz/Juckreiz und fehlendem Wissen bezüglich Infektionsweg und Übertragungsmöglichkeiten recht spät an. Wie sich das prozentual verhält, ist mir nicht bekannt. Klar ist jedoch, dass vor allem die „Unwissenden“ oft viele Wochen bis Monate benötigen, um einen Genitalbefund beim Arzt anzusprechen und zu zeigen. Oft wählen Sie einen Umweg, über irgendeinen anderen, meist banalen, extragenitalen Befund den Arzt aufzusuchen und erst dann das eigentliche Problem anzusprechen. Eine gute und aktuelle Studie zu Ihrer Frage ist mir für den deutschsprachigen Raum nicht bekannt.

Die unterschiedlichen Behandlungsmethoden haben unterschiedliche Rezidivraten, wo ist VEREGEN® einzuordnen? Und wie gehen Sie therapeutisch vor, wenn es zu Rezidiven kommt?

Prof. Schöfer: Die gewebedestruktiven Behandlungsmethoden haben hohe Rezidivraten (um 50 %, bei Immundefizienz um 70 %) während die immunologischen Therapien (Imiquimod und Grüntee-Catechine zwar nicht ganz so hohe initiale Erfolgsraten aufweisen, dafür aber im Falle eines Therapieerfolges (Beseitigung aller Warzen) wesentlich geringere Rezidivraten haben. Je nach Studie liegen die Rezidivraten bei Imiquimod zwischen 7 und 13 %, bei Grüntee-Katechinen zwischen 4 und 7 %.

Bei Rezidiven erfolgt, je nach der Vorgeschichte des Patienten entweder eine Wiederholung der initial ja erfolgreichen Therapie oder ein Therapiewechsel, zum Beispiel auf eine gewebedestruktive Therapie mit anschließend immunologischer Nachbehandlung.

Herr Prof. Stockfleth, der Mensch ist ein natürlicher Wirt für die humanen Papillomaviren, kurz HPV. Warum erkranken einige Personen und andere nicht?

Prof. Stockfleth: Wir wissen, dass es eine genetische Disposition für Warzenerkrankungen gibt. Es gibt Häufungen innerhalb von Familien, die sonst genetisch immunologisch gesund sind. Neben der genetischen Veranlagung gibt es klassische Risikofaktoren. Das sind vor allem die Immunsuppression und das Rauchen. Die humanen Papillomaviren befinden sich vor allem in den Haarfollikeln des Menschen. Wenn es unter bestimmten Voraussetzungen zu einer Abschwächung des Immunsystems kommt, kann es zur Dysbalance zwischen den Virusaktivitäten und den Kontrollaktivitäten des Wirtsorganismus kommen. Dies kann in der Folge zu klinischen Läsionen wie z. B. genitalen Feigwarzen oder anderen Feigwarzen führen.

VEREGEN® ist für die dermale Behandlung der Condylomata acuminata bei erwachsenen, immunkompetenten Patienten zugelassen. Sie sprachen von Therapieerfolgen außerhalb der Indikation. Welche Off-Label-Erfahrungen haben Sie gemacht und welche Indikationen könnten Sie sich zukünftig vorstellen?

Prof. Stockfleth: Wir haben im Rahmen von Heilversuchen einzelne Patienten mit VEREGEN® behandelt. Dabei handelte es sich einerseits um andere HPV-assoziierte Erkrankungen – die Warzen waren an der Hand, im Gesichtsbereich oder perioral lokalisiert – und andererseits um immunsupprimierte Patienten. Außerdem haben wir einige Patienten mit Aktinischer Keratose behandelt.Neue Studien vorausgesetzt, kann ich mir zum einen den Einsatz von VEREGEN® bei anderen HPV-assoziierten Erkrankungen wie z. B. flache Warzen im Gesichtsbereich, Warzen an den Händen etc. vorstellen. Zum anderen wäre der Einsatz bei immunsupprimierten Patienten wie z. B. nach Organtransplantation oder HIV-Infektion und bei Aktinischer Keratose vorstellbar.

Herr Prof. Schöfer, Herr Prof. Stockfleth, vielen Dank.

Literatur

  1. Sénécal M. et al. Sex Transm Infect 2011 Apr; 87(3):209-15. Epub 2011 Feb 18
  2. Tzellos TG et al. Efficacy, safety and tolerability of green tea catechins in the treatment of external anogenital warts: a systematic review and meta-analysis. JEADV 2011; 25:345–353
  3.  Fachinformation Veregen®; Stand Februar 2011
  4. Gross G. Polyphenon® E. eine neue topische Therapie für Condylomata acuminata. Hautarzt 2008; 59:31–35
  5. Bode AM, Dong Z. Signal Transduc-tion Pathways: Targets for Green and Black Tea Polyphenols. J Biochem Molec Biolog 2003; 36:66–77
  6. Chen D et al. Tea polyphenols, their biological effects and potential molecular targets. Histol Histopathol 2008; 487–496
  7. Stockfleth E et al. Topical Polyphe-non® E in the treatment of external anogenital warts: a randomized controlled trial. British Journal of Dermatology 2008; 158(6):1329–1338
  8. Tatti S et al. Polyphenon® E: a new treatment for external anogenital warts. British Journal of Dermatolo-gy 2010; 162(1):176–184