Dermatology News Volume 12 - Issue 14, December 2017

Fortgeschrittenes malignes Melanom Back

3-Jahres-Update für I-O Kombination NIVO+IPI vs. IPI: Starke Erstlinientherapie erhöht die Chance auf Langzeitüberleben

Beim Expertenforum „Quergefragt“ diskutierten Melanom-Experten im Rahmen der diesjährigen ADO-Jahrestagung in Mainz neueste Daten und eigene Erfahrungen mit der immunonkologischen Kombinationstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem (nichtresezierbaren oder metastasierten) Melanom: Wann entscheide ich mich für die I-O-Kombination, worauf achte ich beim Nebenwirkungsmanagement und wie gut sprechen Patienten mit Hirnmetastasen an?

Patienten mit fortgeschrittenem (nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom können heute unter der Erstlinientherapie mit dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab (Opdivo®, NIVO) [1] in Kombination mit dem CTLA-4-Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab (Yervoy®, IPI) [2] ein signifikant längeres Gesamtüberleben als unter IPI allein erreichen [3]. Wie die kürzlich im New England Journal of Medicine publizierten Ergebnisse nach einem Follow-up der Phase-III-Studie CheckMate-067 über mindestens 36 Monate zeigen, war der Kombinationsarm NIVO + IPI mit einer bisher in einer Phase III Studie unübertroffenen Gesamtüberlebensrate von knapp 60 % assoziiert [3]. Im NIVO-Monotherapiearm wurde eine OS-Rate (OS, Gesamtüberleben) von 52 % erreicht, im IPI-Monotherapiearm eine OS-Rate von 34 % (Abb. 1). Insgesamt wurden 945 Patienten in CheckMate-067 mit fortgeschrittenem Melanom ohne systemische Vortherapie auf NIVO + IPI oder eine Monotherapie mit NIVO bzw. IPI randomisiert [3]. Die Studie war für einen Vergleich zwischen den NIVO-haltigen Armen und IPI in Monotherapie angelegt. Nach 3 Jahren zeigte sich alleinig das mediane Überleben im Kombinationsarm noch nicht erreicht. In den Monotherapiearmen betrug das mediane OS mit NIVO 37,6 Monate und mit IPI 19,9 Monate.

Abb. 1 CA209-067: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (OS) – medianes OS ist im Kombinationsarm noch nicht erreicht (nach Wolchok et al. 2017)

Abb. 1 CA209-067: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (OS) – medianes OS ist im Kombinationsarm noch nicht erreicht (nach Wolchok et al. 2017)

 

Therapieziel Langzeitüberleben
Dabei waren Patienten des Kombinationsarms mit knapp 60 % auch nach 3 Jahren mehrheitlich auf keine systemische Folgetherapie angewiesen. Unter NIVO in Monotherapie waren dies nur noch 45 % und unter IPI allein 20 %. Unerwünschte Ereignisse waren in Art und Häufigkeit mit den vorangehenden Sicherheitsdaten konsistent, neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen bildeten sich bei rascher und konsequenter Behandlung innerhalb von 3-4 Wochen zurück [3]. Im Therapiealltag stellt sich die Frage, ob der Patient auch profitiert, falls er der die immunonkologische (I-O) Behandlung infolge von therapiebezogenen Nebenwirkungen abbrechen muss [4]: In einer Post-hoc-Analyse von gepoolten Daten aus Phase-II-und III-Studien wurde daher die Wirksamkeit der Kombinationstherapie zwischen Patienten, die ihre Therapie während der Induktionsphase nebenwirkungsbedingt absetzten (n = 96) sowie denjenigen Patienten verglichen, welche die NIVO + IPI Kombination wie geplant erhalten haben (n = 233). Wie sich zeigte, ergab sich zwischen den beiden Patientengruppen nach einem Followup von mindestens 18 Monaten ein ähnlich hohes Gesamtüberleben (Abb. 2).

Abb. 2 Gepoolte Analyse von randomisierten Phase-II- und Phase-III-Studien (NIVO + IPI): Therapieabbruch vs. ohne Therapieabbruch ohne signifikanten Unterschied beim OS (nach Schadendorf et al. 2017)

Abb. 2 Gepoolte Analyse von randomisierten Phase-II- und Phase-III-Studien (NIVO + IPI): Therapieabbruch vs. ohne Therapieabbruch ohne signifikanten Unterschied beim OS (nach Schadendorf et al. 2017)

 

Fälle aus dem Therapiealltag
Gerade für Patienten, die sich über die Konsequenzen eines Therapieabbruchs sorgten, sei dieses Ergebnis eine gute Nachricht, betonte Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel. Den Teilnehmern der Expertenrunde zufolge ist es zudem wichtig, hinsichtlich der potenziell immunvermittelten Nebenwirkungen auch an anderweitig verursachte Nebenwirkungen zu denken. Wie Priv.-Doz. Dr. Carmen Loquai, Mainz, mit einer Patientenkasuistik verdeutlichte, sollten dabei auch Begleittherapien berücksichtigt werden: Eine Patientin wurde nach der ersten NIVO-Infusion in Monotherapie wegen starker Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö stationär aufgenommen. Die 56-jährige Patientin mit weit fortgeschrittenem, knochenmetastasiertem und BRAF-V600E-negativem Melanom wurde daraufhin positiv auf eine Infektion mit Clostridium difficile getestet. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen bildeten sich im Verlauf zurück. Eine maßgebliche Rolle bei der gastrointestinalen Symptomatik dürfte Loquai zufolge die parallel durchgeführte Radiatio der Wirbelsäule gespielt haben. Bei Rückgang der Diarrhö wurde die Patientin nach Zulassung der NIVO+IPI Kombinationstherapie auf diese umgestellt. Die Patientin zeigte ein sehr rasches und eindrucksvolles komplettes Ansprechen der Knochenmetastasen unter der NIVO + IPI Kombination: Seither sei die Patientin stabil geblieben (keine messbare Tumormasse, LDH- und S-100- Werte im Normbereich, Stand: 09/2017). Allerdings habe sie ab der dritten Nivolumab-Infusion im Anschluss an die Kombinationstherapie mit NIVO+IPI eine vollständige Depigmentierung der Haut und Körperbehaarung sowie zuletzt auch passagere Sehstörungen entwickelt. Beim Augenarzt habe sich der Verdacht auf ein Vogt-Koyanagi-Harada- Syndrom bestätigt, so dass die Entscheidung für oder gegen einen Therapieabbruch bevorstehe. Die Teilnehmer der Expertenrunde diskutierten in Anbetracht der drohenden Visusverschlechterung die oben genannten Überlebenszeitdaten bei Patienten mit Therapieabbruch [4], wonach ein Therapieabbruch in Kombination mit einer Wait-und- See-Strategie in Betracht kommen kann, ohne dass ein regelhafter Tumorprogress in Kauf genommen werden muss.

Zerebral metastasierte Patienten
Als eigentliche Überraschung unter den Melanom-Daten, die zum ASCO 2017 präsentiert wurden sind lt. Hauschild die Studiendaten zweier Phase-II-Studien zu NIVO + IPI bei Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen einzustufen, die für die hohe therapeutische Aktivität der I-O-Kombinationstherapie sprechen würden [5, 6]: In der Studie CheckMate-204 (n = 75 Patienten mit mindestens 1 asymptomatischen Hirnmetastase) betrug die objektive intrakranielle Ansprechrate 55 %. Dabei erreichten 21 % aller Patienten eine vollständige intrakranielle Remission, 33 % eine partielle Remission sowie weitere 5 Patienten eine Stabilität der Erkrankung. Die mediane Dauer des Ansprechens war nach dem Follow-up von mindestens 6 Monaten noch nicht erreicht. Bei nahezu allen Patienten (93 %) hielt das Ansprechen 6 Monate nach der ersten Applikation weiter an. [5]. In einer zweiten Phase- II-Studie („ABC-Studie“) hielt bei nahezu allen Patienten (93 %) hielt das Ansprechen 6 Monate nach der ersten Applikation weiter an. Patienten ohne lokale Vortherapie erreichten mit NIVO + IPI ein intrakranielles Ansprechen von 42 % vs. 20 % der Patienten, die eine Monotherapie mit NIVO erhielten. Ohne systemische Vortherapie wiesen sogar 50 % der Patienten unter der Kombinationstherapie ein intrakranielles Ansprechen auf, während es unter NIVO Monotherapie lediglich 21 % waren. [6]. Aus dem eigenen Therapiealltag berichtete Dr. Felix Kieker, Berlin, von einem 61-jährigen Patienten mit einem fortgeschrittenen, BRAF-V600E-positiven Melanom im Stadium IIIB, der eine BRAF+MEK Inhibition im Rahmen eines EAPs ab Juli 2015 erhielt und 12 Monate später im Juli 2016 progredient wurde. Neben pulmonalen und hepatischen Filiae, wies der Patient auch asymptomatische zerebrale Filiae auf. Da die NIVO+IPI Kombination seit Mai 2016 zugelassen war, wurde im Tumorbord die Einleitung der Therapie mit NIVO+IPI empfohlen und diese eingeleitet. Der Patient habe daraufhin sehr gut auf die Kombinationstherapie mit NIVO+IPI angesprochen: Der beruflich noch aktive Patient erfreue sich einer guten Lebensqualität, sei seit 12 Monaten in partieller Remission und nach wie vor sowohl intra- als auch extrazerebral stabil.

Literatur

1. Fachinformation Opdivo®; Stand: Juni 2017
2. Fachinformation Yervoy®; Stand: November 2016.
3. Wolchok JD et al. N Engl J Med 2017; 377: 1345-56
4. Schadendorf D et al. J Clin Oncol 2017; Aug 25: doi: 10.1200/JCO.2017.73.2289.
5. Tawbi H et al. ASCO 2017; Abstr. 9507
6. Long GV et al. ASCO 2017; Abstr. 9508