Dymista®: una classe a sé stante per il trattamento della rinite allergica Back

Jean Bousquet, David Price, Massimo Triggiani, Ludger Klimek

Nella pratica quotidiana, la gestione della rinite allergica è insoddisfacente(1-7)

Benché i corticosteroidi intranasali (INS) siano il trattamento più efficace per la rinite allergica (RA)(8;9), non tutti i pazienti ottengono con essi un controllo ottimale dei sintomi(10). Recentemente, nel Regno Unito e in Italia, sono stati studiati i limiti della terapia farmacologica della RA nella pratica quotidiana. Nel Regno Unito, uno studio condotto nel 2011 sull’utilizzo delle risorse in 1000 pazienti con RA ha evidenziato che il 70,5% dei pazienti con malattia moderata/grave ha riferito l’uso di almeno 2 farmaci contro la RA (su prescrizione o da banco) per cercare di ottenere un più efficace e rapido controllo dei sintomi nasali e oculari. Tuttavia, questi pazienti hanno continuato a presentare esacerbazioni dei sintomi nasali e oculari(2). Un altro ampio studio osservazionale retrospettivo condotto nel Regno Unito, focalizzato esclusivamente sui dati relativi ai farmaci prescritti, ha evidenziato che, nei pazienti che si sono rivolti al medico nella stagione della febbre da fieno del 2010, la monoterapia con corticosteroidi intranasali (INS) si è dimostrata insufficiente in circa un quarto dei pazienti con RA stagionale (SAR) (25,9%) e in quasi la metà dei pazienti con RA perenne (PAR) (43,6%)(1). Approssimativamente, 1 paziente su 3 con RA (30,7%), tra coloro che avevano iniziato la stagione allergica con INS in monoterapia, ha dovuto  rivolgersi al medico di base per un’ulteriore visita, talvolta anche per 2 o 3 volte. La conseguenza è stato il passaggio alla terapia multipla, la cui frequenza è aumentata dal 33,5% nei pazienti con SAR e dal 23,1% nei  pazienti con PAR all’inizio della stagione e a circa 1 paziente su 2 entro la fine della stagione (SAR: 45,3%; PAR: 52,0%). Lo studio condotto in Italia su 100 medici di base, 100 farmacisti e 552 pazienti con RA ha evidenziato che, anche in Italia, la situazione è analoga(3-7). Molti medici di base (49%) e farmacisti (87%) non sono a conoscenza delle linee guida ARIA, aspetto correlato alla eccessiva aspettativa terapeutica riposta negli antistaminici indipendentemente dalla gravità della malattia (medici di base: 37%;  farmacisti: 56%), alla riluttanza a passare a terapie più efficaci e all’incidenza elevata di prescrizioni di più farmaci (27% dei medici di base)(3-6). Circa la metà dei pazienti non erano soddisfatti della terapia della RA e il 55% ha riferito l’uso di terapie multiple(7).

Price

Per la RA esiste un’evidente necessità non soddisfatta di terapie  farmacologiche. In molti nostri pazienti con SAR e PAR, gli INS non portano a un controllo ottimale della sintomatologia e ciò rende necessario effettuare ulteriori visite dal medico di base e rende più frequente il ricorso a terapie aggiuntive (più comunemente con un antistaminico), benché queste non siano ufficialmente raccomandate dalle lineeguida ARIA, né sostenute dalla maggior parte della letteratura scientifica(11;12). Poiché è noto che i pazienti ricorrono frequentemente all’automedicazione in farmacia, i medici di base possono essere ignari dei farmaci assunti dai propri pazienti. E’ necessario semplificare il  trattamento della rinite con una terapia più efficace e di comprovata superiorità rispetto alle attuali terapie di prima linea, cioè INS e antistaminici.
[Prof. David Price, Regno Unito]

Triggiani

I pazienti con RA si aspettano molto dal trattamento. Le linee guida e i programmi didattici futuri devono essere rivolti sia ai medici di base, sia ai farmacisti e devono consentire di semplificare la valutazione e il trattamento della RA. Terapie più efficaci come Dymista® (Meda AB, Solna, Svezia) possono ora essere consigliate (dai farmacisti), prescritte (dai medici) e utilizzate (dai pazienti) per una migliore gestione della RA moderata/grave. Dymista® è una nuova classe terapeutica per il trattamento della RA (codice OMS ATC R01AD58), sviluppata per colmare la lacuna terapeutica nella RA. L’aspetto innovativo di Dymista® consiste nell’incorporazione di due potenti farmaci appartenenti a classi differenti e aventi effetti complementari (cioè azelastina cloridrato [AZE] e fluticasone propionato[FP]) in una nuova formulazione brevettata contenuta in un dispositivo migliorato. Io stesso, come altri, lo considero il farmaco di scelta nella RA(13-15). [Prof. Massimo Triggiani, Italia]

Dymista® è indicato per il sollievo dei sintomi della SAR e PAR moderata/grave se la monoterapia con antistaminici intranasali o INS è considerata insufficiente(16).

Solo Dymista® consente un rapido controllo dei sintomi clinicamente significativo(14)

L’efficacia di Dymista® a confronto con AZE e FP intranasali è stata determinata in pazienti con SAR moderata/grave in studi randomizzati in doppio cieco e in studi condotti nella pratica quotidiana in oltre 6000 pazienti(13-15;17). Dymista® è risultato due volte più efficace rispetto ad entrambe le terapie di prima linea disponibili in commercio in termini di riduzione del punteggio complessivo dei sintomi nasali e oculari (rT7SS: reflective total of 7 symptom score) (Figura 1)(14). Questo dato è stato determinante per la registrazione del farmaco, ma il suo significato non ha riscontro nella pratica clinica quotidiana. Per questo, l’efficacia di Dymista® è stata valutata con metodi più rilevanti dal punto di vista clinico tramite l’analisi di sensibilità della risposta terapeutica nel tempo e la valutazione del  controllo del sintomo più fastidioso (come la congestione nasale). La risposta è stata definita come variazione ≥ 30, 50, 60, 75 o 90% rispetto al basale del reflective total nasal symptom score (rTNSS). Con Dymista®, ogni livello di risposta (inclusa la variazione del 90%) è stata ottenuta in un numero maggiore di pazienti e diversi giorni prima rispetto ad AZE o FP. Un paziente su due trattato con Dymista® (49,1%) ha ottenuto una riduzione del 50% dei sintomi nasali, raggiungendo tale condizione fino a sei giorni prima in confronto a FP (p=0,0284) e AZE (p=0,0223) e fino a 10 giorni prima in confronto al placebo (p<0,0001)(14). È stato identificato un livello di risposta pari alla variazione del 60% del punteggio rTNSS, in corrispondenza o al di sopra del quale FP non era più distinguibile dal placebo. Dymista® ha superato questo livello di risposta del INS, raggiungendo tale risultato fino a 7 e 8 giorni prima di FP (p=0,0496) e AZE (p=0,0404), rispettivamente.  Contestualizzando questi risultati in un tipico episodio sintomatologico di SAR, della durata di 12,5 giorni(18), una percentuale simile di pazienti trattati con FP, AZE o PLA ha ottenuto un livello di risposta pari alla variazione del 60% nel punteggio rTNSS (pari al 20-25% circa dei pazienti). Tuttavia, questo  livello di risposta è ottenuto con Dymista® già al 5° giorno di trattamento e riguarda 1 paziente su 3 al termine di un tipico episodio sintomatologico (Figura 2). Dymista® è risultato tre volte più efficace di FP (p=0,0018) e cinque volte più efficace di AZE nel controllo della congestione nasale nei pazienti nei quali tale sintomo era predominante (p=0,0001) (Figura 3). In  questi pazienti, FP e AZE hanno evidenziato la stessa efficacia del placebo(14).

Dymista

Bousquet

Esiste una necessità reale di descrivere la risposta al trattamento in termini rilevanti sia per i pazienti, sia per i medici. I pazienti desiderano semplicemente sapere quando si sentiranno meglio, mentre i medici vorrebbero chiarire il grado di miglioramento che i pazienti possono attendersi da un nuovo trattamento in confronto al trattamento attuale e sapere se tale trattamento è efficace per tutti i “tipi di pazienti”, come quelli che come sintomo più fastidioso presentano la congestione nasale. L’efficacia di Dymista® è stata studiata in modo da rispondere a queste domande e da colmare la lacuna tra i risultati degli studi clinici, le conoscenze dei medici e le aspettative dei pazienti. L’analisi dei responder rivela che i pazienti possono attendersi una risposta sostanziale con Dymista® circa una settimana prima in confronto agli INS o agli antistaminici. L’analisi dei responder definisce il livello di risposta NON raggiungibile con i trattamenti attualmente considerati di prima linea per la RA (cioè variazione ≥60% del rTNSS), aspetto di fondamentale importanza per i medici. Questa nuova soglia di efficacia degli INS aiuta ad identificare il punto di svolta nel controllo dei sintomi nei pazienti trattati con INS e può contribuire a guidare le scelte prescrittive. Gli INS non devono più essere considerati il trattamento sintomatico più efficace per la RA, perché non consentono un sufficiente controllo dei sintomi in molti pazienti con RA moderata/grave. Infine, le analisi di efficacia effettuate in base al sintomo predominante garantiscono ai medici la disponibilità di un’opzione terapeutica in grado di controllare il sintomo più fastidioso, la congestione, con l’efficacia più alta mai osservata. Dymista® consentirà di semplificare la gestione della RA. Esso offre la migliore risposta terapeutica, entro il tempo più breve, a un maggior numero e su tutti i tipi di pazienti. [Prof. Jean Bousquet, Francia]

L’efficacia di Dymista® nella pratica quotidiana è superiore all’efficacia osservata negli studi controllati(14;15;17)

L’efficacia di Dymista® è stata studiata in studi randomizzati controllati (RCS) nei quali è stato evidenziato il controllo completo o pressoché completo dei sintomi in 1 paziente su 6 con SAR moderata/grave e in 7 pazienti su 10 con PAR da lieve a moderata a confronto a un INS(14;15). L’efficacia di Dymista® è stata determinata anche nella pratica quotidiana in uno studio tedesco multicentrico, prospettico, non interventistico, di circa 14 giorni, che ha riguardato 1781 pazienti con RA moderata/grave(17). I pazienti eleggibili sono stati trattati con Dymista® in conformità a quanto riportato nel Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto e hanno valutato la gravità dei sintomi della RA, al mattino prima dell’assunzione di Dymista® con una semplice scala visiva analogica da 100 mm (VAS), i cui estremi andavano da 0 mm (sintomo per niente fastidioso) a 100 mm (sintomo molto fastidioso), nei giorni 0, 1, 3, 7 e al termine del trattamento. Il livello di controllo della patologia percepito dai pazienti è stato determinato al giorno 3. Dymista® ha ridotto il punteggio VAS da 75,4 mm (DS 17,2) al basale a 21,3 mm (DS 18,3) all’ultima visita, variazione pari a 54,1 mm (DS 24,62) (Figura 4). I risultati  sono stati costanti indipendentemente dal fenotipo, dall’età o dalla severità della patologia al basale. Un paziente su due ha riferito che i sintomi erano “ben controllati” con Dymista® al giorno 3 (Figura 5). Questa percezione di sintomi “ben controllati” al giorno 3 corrisponde a una soglia di punteggio VAS di 36 mm. In media, i pazienti trattati con Dymista® hanno oltrepassato questa soglia di punteggio VAS prima dell’ultima visita(17).

Price

Studi di buona qualità nella pratica quotidiana sono essenziali, perché consentono di misurare la risposta al trattamento nelle condizioni di cura abituali. Gli studi randomizzati controllati (RCS) sono necessari per la registrazione del farmaco, ma i loro rigidi criteri di inclusione ed esclusione fanno sì che i pazienti arruolati negli studi spesso non siano rappresentativi della popolazione generale. Gli studi condotti nella pratica quotidiana includono una vasta popolazione di pazienti, spesso costituita dai soggetti esclusi dai RCS (come i fumatori e i soggetti con comorbilità) e consentono una libera pratica medica, aumentando, quindi, al massimo l’applicabilità dei risultati alla pratica clinica quotidiana. Lo studio non interventistico su Dymista® è importante perché ha utilizzato una semplice VAS per determinare l’efficacia ed è il primo a descrivere un valore soglia del punteggio VAS riferito dai pazienti come patologia “ben controllata” (cioè ≤ 36 mm) e a mostrare che, in media, i pazienti passano da una patologia non controllata a una patologia ben controllata dopo soli 7 giorni di trattamento. Questa VAS è stata recentemente proposta da ARIA come il nuovo riferimento per la RA e costituirà la base per le nuove linee guida. In tal modo si  semplificherà l’algoritmo di trattamento, si incoraggerà l’aderenza alla terapia, si assicurerà una comunicazione aperta ed efficace tra tutti i soggetti coinvolti e si faciliterà un trattamento personalizzato in base alle esigenze del paziente. [Prof. David Price, Regno Unito].

Klimek

La vera prova che ogni nuovo trattamento farmacologico della RA deve affrontare è la sua efficacia nella pratica quotidiana e il fatto che mantenga o meno i risultati evidenziati nei RCS e Dymista® è certamente all’altezza delle aspettative! I miei pazienti trattati con Dymista® hanno riferito un rapido inizio dell’azione, una risposta clinicamente rilevante fin dal primo giorno di trattamento e la sensazione di patologia “ben controllata” già nei primi giorni. L’effetto è stato evidente nei miei pazienti con SAR e PAR (e in quelli affetti sia da SAR che da PAR), negli adolescenti, negli adulti e negli anziani, indipendentemente dall’entità dei sintomi alla prima visita e si è mantenuto per l’intera durata del trattamento. La mia esperienza personale è ora confermata da uno studio nella pratica quotidiana. Dymista® offre ai pazienti con RA ciò che desiderano: un controllo dei sintomi più rapido e più completo.  La grande maggioranza dei pazienti con RA che si rivolgono al medico ha una patologia di entità moderata/grave che è stata già trattata o è in trattamento. Dymista® offre a questi pazienti, per la prima volta, la possibilità di liberarsi completamente dei sintomi e di sperimentare la piacevole sensazione di essere guariti. I risultati degli studi clinici controllati hanno indotto gli esperti a considerare Dymista® il farmaco di scelta per la RA. I risultati ottenuti nella pratica quotidiana confermano ulteriormente questa opinione e il ruolo di Dymista® come farmaco di scelta anche nella pratica quotidiana. [Prof. Ludger Klimek, Germania]

Bibliografia

  1. Price D, Scadding G, Bachert C, Saleh H, Nasser S, Carter V et al. Intranasal corticosteroid treatment failure in allergic rhinitis: assessment of unmet need by measuring shift to multiple therapies. Allergy 2014;69(Suppl 99):A43.
  2. Price D, Bousquet J, Pitman R, Lieberman P, Munzel U, Meltzer E. Sub-optimal control of allergic rhinitis: the need for a new and more effective treatment option. Allergy 2013;68(Suppl 97):A405.
  3. Triggiani M, Senna GE, Canonica GW. Allergic rhinitis diagnosis and treatment in Italy: GP perspective of their last case. Allergy 2014;69(Suppl 99):A620.
  4. Triggiani M, Senna GE, Canonica GW. Allergic rhinitis diagnosis, treatment and impact on patients in Italy: the GP perspective. Allergy 2014;69(Suppl 99):A619.
  5. Senna GE, Canonica GW, Triggiani M. Allergic rhinitis diagnosis and treatment in Italy: the pharmacist perspective. Allergy 2014;69(Suppl 99):A617.
  6. Senna GE, Canonica GW, Triggiani M. Allergic rhinitis diagnosis and treatment in Italy: pharmacist perspective of their last patient case. Allergy 2014;69(Suppl 99):A618.
  7. Canonica GW, Triggiani M, Senna GE. Allergic rhinitis diagnosis and treatment in Italy: the patient perspective. Allergy 2014;69(Suppl 99):A616.
  8. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol 2010; 126(3):466-76.
  9. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, Khan DA et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008; 122(2 Suppl):S1-84.
  10. Bousquet PJ, Demoly P, Devillier P, Mesbah K, Bousquet J. Impact of allergic rhinitis symptoms on quality of life in primary care. Int Arch Allergy Immunol 2013; 160(4):393-400.
  11. Anolik R. Clinical benefits of combination treatment with mometasone furoate nasal spray and loratadine vs monotherapy with mometasone furoate in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100(3):264-71.
  12. Esteitie R, deTineo M, Naclerio RM, Baroody FM. Effect of the addition of montelukast to fluticasone propionate for the treatment of perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105(2):155-61.
  13. Carr W, Bernstein J, Lieberman P, Meltzer E, Bachert C, Price D et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2012;129(5):1282-9.
  14. Meltzer E, Ratner P, Bachert C, Carr W, Berger W, Canonica GW et al. Clinically relevant effect of a new intranasal therapy (MP29-02) in allergic rhinitis assessed by responder analysis. Int Arch Allergy Immunol 2013; 161(4):369-77.
  15. Price D, Shah S, Bhatia S, Bachert C, Berger W, Bousquet J et al. A new therapy (MP29-02) is effective for the long-term treatment of chronic rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2013;23(7):495-503.
  16. Dymistasummary of product characteristics. https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27579 . 2014.
  17. Klimek L, Bachert C, Mosges R, Munzel U, Price D, Virchow JC et al. Effectiveness of MP29-02 for the treatment of allergic rhinitis in the real life:results from a non-interventional study. Allergy Asthma Proc. In press. 2014.
  18. Pitman R, Paracha N, Parker C, Acaster S, Bachert C, Bousquet J et al. Episode pattern and healthcare utilisation in patients with seasonal allergic rhinitis. Allergy 2012;67(Suppl 96):A885.