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Dolutegravir-Basierte Regime – Booster-freie Basis einer modernen HIV-Therapie

Einleitung

Die in den letzten zwanzig Jahren erzielten Fortschritte in der antiretroviralen Therapie (ART) ermöglichen HIV-infizierten Menschen heute eine weitgehend normale Lebenserwartung (1). Dafür ist jedoch die lebenslange und konsequente Einnahme antiretroviraler Medikamente erforderlich. Daher sind neben hoher und langanhaltender Wirksamkeit auch Langzeitverträglichkeit, hohe Resistenzbarriere und einfache Einnahme für den Langzeiterfolg einer Therapie entscheidend.

Die HIV-Integrase ist eines von drei viral kodierten Enzymen und galt seit ihrer Entdeckung im Jahr 1990 durch Wissenschaftler der Firma Wellcome (2) als interessantes Zielenzym für eine neue Klasse antiretroviraler Medikamente.

2001 etablierten GlaxoSmithKline und Shionogi ein Joint Venture zur gemeinsamen Entwicklung von HIV-Integrasehemmern. Das Wunschprofil für einen neuen Integrase-Inhibitor (INI) sollte im Vergleich mit den damals bereits vorhandenen Medikamenten (nukleosidale und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptasehemmer und Proteasehemmer) hohe Anforderungen erfüllen: verbesserte Verträglichkeit und antivirale und immunologische Wirksamkeit, ein robustes Resistenzprofil, möglichst wenig Arzneimittelinteraktionen und eine Galenik, die die Herstellung von onepill-Regimen ermöglicht.

Dolutegravir (DTG) ist das erste Ergebnis dieser Zusammenarbeit: der erste INI der nächsten Generation – einmal täglich, in der Regel unabhängig von den Mahlzeiten1 und ungeboostert einzunehmen. DTG verbindet ein robustes Resistenzprofil mit hoher virologischer Wirksamkeit und guter Verträglichkeit, es ist als Einzelsubstanz (Tivicay®) und als onepill-Regime (Triumeq®, in Kombination mit den nukleosidalen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTI) Abacavir [ABC] und Lamivudin [3TC]) in Europa zugelassen. Damit steht erstmals ein Booster-freies onepill-Regime mit einem INI zur Verfügung. Eine breite Studienbasis bereits zur Zulassung liefert überzeugende Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dolutegravir-Basierten Regimen verglichen mit Leitlinien-empfohlenen Substanzen aus den wichtigsten antiretroviralen Klassen.

Dolutegravir – Profil

Lange Halbwertzeit, wenig Interaktionen: Pharmakologie von Dolutegravir

Dolutegravir (DTG) unterscheidet sich durch seine pharmakokinetischen Eigenschaften von den beiden anderen verfügbaren Integrase-Inhibitoren (INI) Raltegravir (RAL; Isentress®) und Elvitegravir (EVG; pharmakologische Boosterung notwendig und in Deutschland nur im Kombinationspräparat Stribild® verfügbar). DTG bindet deutlich länger an den Integrase-DNA-Komplex als EVG oder RAL: Die berechnete Dissoziationshalbwertszeit beträgt 71 h bei DTG, bei RAL lediglich 8,8 h und nur 2,7 h bei EVG (3). Die Plasmahalbwertszeit von DTG beträgt ca. 14 h (4) und der Serum-Talspiegel liegt auch nach 24 h 13- bis 19-fach über der für die Proteinbindung adjustierten IC90 (5). Diese Eigenschaften sind grundlegend für die einmal tägliche Booster-freie Dosierung und die hohe Resistenzbarriere Dolutegravir-Basierter Regime.

DTG wird zu ca. 90 % über die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 metabolisiert und nur zu rund 10 % über Cytochrom-P450 (CYP) 3A4. Es zeigt keine direkte oder nur eine schwache Hemmung relevanter CYP-Enzyme und UGTs (4). DTG hemmt den tubulären organischen Kationen-Transporter OCT 2 und den Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter MATE 1. Hierdurch werden einige wenige Wechselwirkungen vermittelt (Dofetilid2, Metformin).

Heutzutage haben Menschen mit HIV und Aids eine nahezu normale Lebenserwartung und entsprechen weitestgehend einer normal alternden Population. Wechselwirkungen der ART mit Medikamenten zur Behandlung alters-assoziierter Erkrankungen gewinnen damit zunehmend an Bedeutung. Im Vergleich zu Substanzen, die nur in Kombination mit Boostern zugelassen sind (Proteaseinhibitoren, Etravirin, aber auch EVG) oder relevante CYP- bzw. UGT1A1-Induktoren sind (z. B. Efavirenz und Nevirapin) hat DTG ein vorteilhaftes Wechselwirkungsprofil. Es kann daher gut mit häufig notwendigen Komedikationen kombiniert werden. Aber auch bei den jüngeren Patienten, die z.B. gelegentlich (Party-)Drogen konsumieren, können geboosterte Therapien zu kritischen Situationen führen. Eine Booster-freie Therapie, wie mit Tivicay® und Triumeq® realisierbar, macht Therapie-Planung und -Handhabung für Arzt und Patient einfacher und kann dazu beitragen, potentiell schwerwiegende Nebenwirkungen durch hohe Substanz-Spiegel bzw. Entstehung von Resistenzen aufgrund niedriger Spiegel zu vermeiden.