Dermatology News Volume 12 - Issue 5, May 2017

Digitale Ulzerationen bei systemischer Sklerose Back

Prävention mit Bosentan kann das Risiko für neue digitale Ulzerationen verringern

Für Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) sind digitale Ulzerationen eine erhebliche Belastung und führen nicht selten zum Verlust der Arbeitsfähigkeit. Mit Bosentan (Tracleer®) steht ein effektives Medikament zur Verfügung, das als einziges zur Prävention digitaler Ulzerationen* zugelassen ist. Eine Studie aus der Versorgungsforschung zeigt allerdings, dass die Empfehlungen zur Präventionstherapie noch nicht ausreichend umgesetzt werden. Hier ist ein Umdenken erforderlich, denn durch die medikamentöse Prävention sinkt die Anzahl neuer Ulzerationen. Dadurch kann das Risiko von Fingeramputationen und Handfunktionsverlusten reduziert werden.

In Deutschland sind über 10.000 Menschen an systemischer Sklerose erkrankt (Inzidenz: 19/Mio Einwohner/Jahr (Andréasson K, et al. Ann Rheum Dis 2014, 73 (10) 1788-1792). Bis zu 60% von ihnen entwickeln im Krankheitsverlauf digitale Ulzerationen (Steen V et al. Rheumatology 2009;48: iii19–iii24). Nach einer Auswertung des Patientenregisters des Deutschen Netzwerkes für Sklerodermie (DNSS) hatten von den 3248 erfassten Patienten 25.7% digitale Ulzera (Moinzadeh P et al. J Rheumatol. 2016;43:66-74). Digitale Ulzera können viele Monate persistieren, zu Folgekomplikationen wie Gangrän und Amputation führen, vor allem aber zu einer deutlichen Einschränkung der Handfunktion und der Fähigkeit den Alltag allein zu bewältigen (Abb. 1).

Abb. 1: Verminderte Lebensqualität durch digitale Ulzerationen

Abb. 1: Verminderte Lebensqualität durch digitale Ulzerationen

 

„Digitale Ulzerationen sind schmerzhaft, schränken die Handfunktion ein und belasten die Patienten psychisch und im Alltagsleben“, so Professor Dr. Nicolas Hunzelmann von der dermatologischen Klinik der Universität Köln. Digitale Ulzerationen sind ein ganzjähriges Problem, denn die zugrunde liegende Vaskulopathie schreitet unbehandelt saison-unabhängig fort und bildet die Basis für neue Ulzera. Eine maßgebliche Rolle in der Pathophysiologie der Vaskulopathie spielt das Neuropeptid Endothelin, der stärkste körpereigene Vasokonstriktor. So findet sich bei SSc-Patienten ein erhöhter Endothelin-Spiegel, was die Rationale für den therapeutischen Einsatz des oralen dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan bei SSc-induzierten Fingergeschwüren ist. In den Zulassungsstudien RAPIDS-1 (Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-3993) und RAPIDS-2 (Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis 2011;70(1):32-38) konnte nachgewiesen werden, dass die Behandlung mit Bosentan die Anzahl neuer digitaler Ulzerationen nach 16 Wochen im Vergleich zu Placebo deutlich reduziert (Abb. 2.).

Abb. 2.: In der RAPIDS-1-Studie war bei SSc-Patienten mit digitalen Ulzera die Therapie mit Bosentan (62,5 mg zweimal täglich für vier Wochen gefolgt von 125 mg zweimal täglich für weitere 12 Wochen) signifikant wirksamer als Placebo. Dies bestätigte sich in der RAPIDS-2-Studie über eine Therapiedauer von 24 Wochen.

Abb. 2.: In der RAPIDS-1-Studie war bei SSc-Patienten mit digitalen Ulzera die Therapie mit Bosentan (62,5 mg zweimal täglich für vier Wochen gefolgt von 125 mg zweimal täglich für weitere 12 Wochen) signifikant wirksamer als Placebo. Dies bestätigte sich in der RAPIDS-2-Studie über eine Therapiedauer von 24 Wochen.

 

Die nachgewiesene gute Wirksamkeit von Bosentan in der Behandlung von digitalen Ulzerationen bei SSc wurde in nationalen und internationalen Therapieempfehlungen berücksichtigt (Riemekasten G et al. Dtsch Med Wochenschr 2012; 137.34-40; Kowal-Bielecka O et al. Ann Rheum Dis 2009; 68:620- 628). Zur Prävention neuer Episoden mit digitalen Ulzera werden Kalziumkanalinhibitoren, Prostanoide und Endothelin- Rezeptor- Antagonisten empfohlen. Bosentan ist das einzige zur Prävention digitaler Ulzerationen zugelassene Medikament (Fachinformation Tracleer®; Stand September 2016) und wird auch in den aktuellen EUSTAR (European Scleroderma Trials and Research)- Empfehlungen (Kowal-Bielecka O et al. Ann Rheum Dis 2016 Online First: 9 Nov. doi:10.1136/annrheumdis- 2016- 209909) als Therapieoption für Patienten mit digitalen Ulzerationen genannt.

 

Versorgungsforschungsstudie zeigt Präventions-Mängel auf

Die präventive Anwendung von Bosentan sei unter bestimmten Umständen bereits nach erstmaliger Manifestation eines digitalen Ulkus gerechtfertigt, sagte Professor Dr. Gabriela Riemekasten (Universitätsklinikum Lübeck). Da Fingergeschwüre häufig bereits innerhalb eines Jahres nach Auftreten eines Raynaud-Syndroms (einem charakteristischem Frühsymptom bei SSc) auftreten, müsse dieser Problematik noch mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden. In einer aktuellen Versorgungsforschungsstudie aus Deutschland (Riemekasten G et al. Z Rheumatol 2016; epub ahead of print; DOI 10.1007/s00393-016- 0177-0) erhält allerdings rund die Hälfte der SSc-Patienten mit digitalen Ulzera selbst nach mehrfachem Auftreten von Ulzerationen keine Präventionstherapie. „Damit wird ein beträchtlicher Teil der Patienten nicht nach Experten-Empfehlungen behandelt“, stellte Riemekasten kritisch fest. „Und dies, obwohl die Wirksamkeit von Bosentan zur Prävention von Fingergeschwüren in unserer Datenanalyse eindeutig bestätigt wurde“. Für die Versorgungsforschungsstudie wurden die Behandlungsgewohnheiten von 83 Ärzten zur Therapie und Prävention von SSc-assoziierten Fingergeschwüren erfragt. Zusätzlich wurden 161 Kasuistiken von SSc-Patienten mit digitalen Ulzerationen analysiert. Im Ergebnis zeigte sich: Insgesamt werden zur Therapie akuter Fingergeschwüre und deren Prävention vor allem topische Therapien, Kalziumkanalblocker, Iloprost und Endothelin- Rezeptor-Antagonisten eingesetzt. In Phasen ohne aktive Ulzera, wenn das Therapieziel die Prävention neuer Ulzera war, wurde zu 57% Bosentan in Monooder Kombinationstherapie angewendet. Diese Therapieschemata verlängerten die Präventionsphasen im Mittel um 90 Tage (s. Abb. 3) und stabilisierten die Zahl neuer Fingergeschwüre im Vergleich zu Therapieregimen ohne Bosentan.

Abb. 3: Retrospektive Analyse einer Versorgungsforschungsstudie (modifiziert nach Riemekasten G et al., 2016).

Abb. 3: Retrospektive Analyse einer Versorgungsforschungsstudie (modifiziert nach Riemekasten G et al., 2016).

 

Allerdings – so ein weiteres Resultat der Studie – scheint die Prävention neuer digitaler Ulzerationen in der Therapieplanung von geringer Priorität zu sein. Denn rund 50% der Patienten erhalten auch nach drei oder mehr Akutphasen keine Präventionstherapie gemäß den Therapieempfehlungen. Die praxisnahe Studie habe gezeigt, so Riemekasten, dass sich durch eine gezielte Prävention viel für die Patienten erreichen lasse. „Die Prävention sollte daher ein fester Bestandteil in der Therapie von Patienten mit SSc und digitalen Ulzerationen sein“.

 

DNSS-Register bestätigt: Prävention digitaler Ulzerationen spielt geringe Rolle

Die unzureichende Prävention wird durch eine aktuelle Auswertung des DNSS-Patientenregisters bestätigt (Moinzadeh P et al. J Rheumatol 2016;43:66-74). Analysiert wurde die Verordnungsrate vasoaktiver Wirkstoffe in den Jahren 2003 bis 2013 bei über 3.000 Patienten mit verschiedenen Vaskulopathien (u. a. Fingergeschwüren). Demnach erhielten zwar 76% der Patienten mit digitalen Ulzerationen ein vasoaktiv wirkendes Medikament, davon jedoch nur 11% einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. Nach dem Jahr 2009 erhöhte sich deren Anteil zwar auf 20%, was aber nach Angaben von Riemekasten immer noch gering ist. Die Rheumatologin wünscht sich ein größeres Engagement aller beteiligten Fachrichtungen bei der Versorgung von Patienten mit SSc besonders im Hinblick auf die Prävention digitaler Ulzerationen. „Je früher und konsequenter die Prävention durchgeführt wird, umso weniger neue Fingergeschwüre entstehen im weiteren Krankheitsverlauf“, so Riemekasten.

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* Zulassung Tracleer® (Bosentan) wurde erteilt zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemsicher Sklerose, die an digitalen Ulzerationen leiden