Dermatology News Volume 13 - Issue 7, April 2018

Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie Back

Zahlreiche Faktoren beeinflussen Inzidenz, Ausprägung und Verlauf

Eine Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIPN) kann die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen und eine effektive antineoplastische Therapie limitieren. Die genauen Schädigungsmechanismen, die Ausprägung und der Verlauf einer CIPN variieren je nach Wirkstoffklasse, Dauer und Dosierung der Therapie, aber auch die individuellen Risikofaktoren des Patienten und seine Tumorerkrankung spielen eine Rolle. Wirksame präventive Maßnahmen sind nicht verfügbar. Beim Management der CIPN steht die Linderung der Symptome im Vordergrund. Zu den wenigen medikamentösen Behandlungsoptionen gehören Duloxetin und Pregabalin.

Besonders häufig ist die unerwünschte Arzneimittelwirkung CIPN unter den Zytostatika Oxaliplatin (Inzidenz akute CIPN: 65-98%), Paclitaxel (Inzidenz 70-95%) und Vincristin (Inzidenz 30-40%).1 Aber auch unter Immunmodulatoren wie Thalidomid, Proteasom-Inhibitoren wie Bortezomib oder dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (BV) kann es zur CIPN kommen.1-4

CIPN: Multifaktorielles Geschehen
Für Inzidenz und Ausprägung einer CIPN sind neben dem verabreichten Wirkstoff zahlreiche weitere Faktoren relevant. So scheinen bestimmte Patientencharakteristika (z.B. Alter, Komorbiditäten)4,11 und die Art der Tumorerkrankung das CIPN-Risiko zu beeinflussen. Außerdem können eine hohe kumulative Dosis, eine lange Behandlungsdauer, Kombinationstherapien mit mehreren neurotoxischen Wirkstoffen sowie die Vorbelastung des Patienten das CIPN-Risiko erhöhen.4 Auch patientenindividuelle Faktoren wie Polymorphismen beim Metabolismus können das Risiko für eine CIPN beeinflussen. So konnte für Paclitaxel eine Assoziation zwischen PNP und bestimmten Genotypen gefunden werden.5

Unter Behandlung mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjungat Brentuximab Vedotin (BV) trat in Studien zur Therapie hämatoonkologischer Erkrankungen wie dem Hodgkin Lymphom (HL) eine vorwiegend sensible periphere Polyneuropathie (PNP) bei etwa 40% der Patienten auf, die Inzidenz der peripheren motorischen PNP betrug unter den HL-Patienten 11%.2 In Studien zu dermatologischen Indikationen von BV (Mycosis fungoides und primäres kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom) lag die Rate der peripheren Neuropathie mit 67% höher.3

Je nach Chemotherapie werden unterschiedliche Pathomechanismen der CIPN beobachtet. Sie reichen von einer Schädigung der Mikrotubuli oder Myelinschicht (z.B. durch Vincristin), der Mitochondrien (z.B. durch Paclitaxel) bis hin zur Schädigung der Ionenkanäle (z.B. durch Oxaliplatin).4 Motorische Nervenfasern scheinen dabei weniger empfindlich gegenüber Chemotherapeutika zu sein als sensible Fasern. Deshalb stehen sensible Defizite bei den CIPN im Vordergrund der Symptomatik.

Plus und Minus: Die Symptomatik der CIPN
Bei den sensiblen Symptomen einer CIPN differenziert man zwischen „Plus“- und „Minus-Symptomatik“: Missempfindungen an Fußsohlen und Fingerspitzen, die sich in Richtung Knöchel oder Handgelenk ausbreiten können, sowie eine Überempfindlichkeit gegenüber Berührungsreizen, Kribbeln, Brennen, Schmerzen (Überempfindlichkeit durch Affektion der C-Fasern) werden zu den Plus-Symptomen gerechnet. Eine reduzierte Empfindlichkeit an Händen und Füßen gegenüber Berührung, Temperatur und Schmerz sowie Taubheitsgefühle werden unter „Minus-Symptomatik“ subsummiert (siehe auch Abb. 1).4

Sensible Defizite können den Alltag der Betroffenen erheblich einschränken – beispielsweise beim Zuknöpfen von Kleidungsstücken oder beim Schreiben. Besonders belastend für die Patienten sind außerdem Schmerzen, eine spinale Ataxie sowie dadurch bedingte Gangunsicherheiten mit Sturzneigung.

CIPN: Distal-symmetrisches Verteilungsmuster
Hintergrund des strumpf- bzw. handschuhförmigen Verteilungsmusters (siehe Abb. 1) der Parästhesien ist die Länge der Nervenfortsätze (Axone) im humanen Nervensystem: Der Zellkörper von Nervenzellen des peripheren Nervensystems befindet sich im Bereich des Rückenmarks, die Axone können jedoch bis zu 1 m lang sein. Aufgrund der großen Entfernung für die Versorgung, z. B. mit Nährstoffen, liegt es nahe, dass Schäden zuerst in der Peripherie entstehen.4

Die CIPN diagnostizieren und bewerten
Bisher gibt es keine effektiven präventiven Maßnahmen, die das Auftreten einer CIPN verhindern. Deshalb liegt der Fokus auf der Früherkennung der Symptome. Behandler sollten eine CIPN immer in Betracht ziehen und den Patienten aktiv nach evtl. Beschwerden fragen. Einen Anfangsverdacht können die Antworten der Patienten auf folgende 3 Fragen liefern:

– Spüren Sie ein Kribbeln oder ein Taubheitsgefühl in den Füßen oder Händen?
– Haben Sie Schmerzen in den Füßen?
– Bemerken Sie eine zunehmende Gangunsicherheit?

Für die klinische Diagnose einer CIPN gilt die Prüfung des Achillessehnen-Reflexes mit dem Reflexhammer als besonders sensitiv. Hilfreich ist auch der Test mit einer Vibrationsstimmgabel, die am Außenknöchel aufgesetzt wird. Darüber hinaus wird der Romberg-Test als sehr wichtiger Indikator für ein hohes Sturzrisiko angesehen. Die Beurteilung des Schweregrads der CIPN erfolgt in der Regel anhand der CTCAE-Skala (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) für motorische und sensible Neuropathie (Tabelle 1).6

Häufiges Auftreten einer Besserung der CIPN nach Therapieende
Nach Absetzen der potenziell neurotoxischen Medikation kommt es in vielen Fällen zu einer klinischen Besserung der PNP. Je nach Wirkstoff kann die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Reversibilität jedoch recht unterschiedlich sein: Eine durch Cis¬platin verursachte Neuropathie erscheint drei bis sechs Monate nach Behandlungsbeginn und ist in der Regel reversibel, bleibt aber typischerweise nach dem Absetzen der Behandlung noch für längere Zeit bestehen.1 Bei nab-Paclitaxel geht die PN schneller zurück als bei Cremophor-basiertem Paclitaxel.7

Eine durch BV in dermatologischen Indikationen ausgelöste CIPN hatte sich nach knapp 2 Jahren bei 82% der Patienten um mindestens 1 Grad verbessert oder vollständig zurückgebildet.3 Daten von Corbin et al. zeigen bei Patienten mit Mycosis Fungoides bzw. Sézary Syndrom und einer signifikanten CIPN unter BV eine Besserung der Symptomatik bei 51% der Betroffenen nach 12 Monaten und bei 74% nach 24 Monaten. Sowohl Beginn als auch Nachlassen der CIPN-Symptome unter bzw. nach einer BV-Therapie sind dabei je nach Patient individuell sehr unterschiedlich (siehe Abb. 2).8

Prävention und Management der CIPN
Eine klinische Besserung der Neuropathie kann häufig durch eine Dosisreduktion und/oder Therapieunterbrechungen erreicht werden. Darüber hinaus stehen symptomatische Behandlungsoptionen zur Verfügung, die vor allem bei einer „Plus-Symptomatik“ aussichtsreich sind.4 Das Vorhandensein symptomatischer Therapien sollte dem Patienten vor Beginn der Chemotherapie kommuniziert werden, es sollten jedoch keine überzogenen Erwartungen geweckt werden.

Als physikalische Möglichkeiten kommen Einreibungen, Massagen und Kälte-Wärme-Anwendungen zum Einsatz. Bei Lähmungen oder Gangstörungen können die Patienten von einer Physiotherapie oder Gangschulung sowie Hilfsmitteln (z. B. Gehstock, Peronäusschiene) profitieren. Als medikamentöse Optionen bei neuropathischen Schmerzen werden zur Schmerzmodulation Ionenkanalblocker (Gabapentin, Pregabalin) und Antidepressiva (Amitriptylin und Duloxetin) eingesetzt, darüber hinaus schwache bis starke Opioide (z. B. Tramadol).9 Bei zusätzlichen Schlafstörungen können sedierende TCAs (Tri-/Tetrazyklische Antidepressiva), wie beispielsweise Amitriptylin retard verwendet werden.9

Wichtig ist es, gemeinsam mit dem Patienten realistische Ziele zu definieren – beispielsweise einer Verminderung des Schmerzes um ein Drittel bzw. um die Hälfte, eine bessere Schlaf-/Lebensqualität sowie der Erhalt von sozialen Aktivitäten und der Arbeitsfähigkeit. Die Patienten sollten außerdem motiviert werden, bei Anzeichen einer CIPN den Arzt aufzusuchen. Um Folgeschäden der Neuropathie zu verhindern, sollte auf das Vermeiden von Fußschäden, z. B. durch regelmäßige Inspektion der Füße, aber auch eine medizinische Fußpflege geachtet werden.

Management der CIPN unter Brentuximab Vedotin
Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie unter BV soll die Verabreichung unterbrochen werden bis sich der Intensitätsgrad der PNP auf 1 gebessert hat oder auf den Ausgangswert zurückgegangen ist. Danach kann mit der auf 1,2 mg/kg Körpergewicht reduzierten BV-Dosis weiter therapiert werden. Bei Grad 4 PNP muss die Behandlung abgesetzt werden (Tabelle 2).10

Bei der BV-Therapie sollte auf Anzeichen einer Neuropathie, wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, ein brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche geachtet werden.10

Interdisziplinäres Advisory/Consensus Board zur CIPN: „Consensus zu Diagnose und Handling der peripheren Neuropathie unter Brentuximab Vedotin“, Veranstalter: Takeda Oncology, Berlin.
Frankfurt 17.02.2017

Literatur

1 Zedan AH, Vilholm OJ Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2014;115:193-200
 2 Younes A et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183–2189
 3 Prince HM et al., Lancet 2017; 390:555-566
 4 Starobova H, Vetter I. Front Mol Neurosci 2017; 10: 174
 5 Sissung TM et al. Eur J Cancer 2006;42:2893–2896
 6 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03,    https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (letzter Zugriff September 2017)
 7 Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2005; 23: 7794–7803
 8 Corbin ZA et al., J Neurooncol, 2017; 132(3):439-446
 9 Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Pharmakologisch nicht interventionelle Therapie chronisch neuropathischer Schmerzen. AWMF-Registernummer: 030/114, Stand: September 2015
10 Fachinformation Adcetris®, Stand Dezember 2017
11 Hershman et al., JCO, 2016; 34:3014-3022

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