Oncology Volume 1 - Issue 1, March 2017

CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES REFRACTARIO A RADIOYODO DESDE LA PERSPECTIVA DE LA MEDICINA NUCLEAR Back

Juan Antonio Vallejo Casas, UGC Medicina Nuclear. IMIBIC. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

Introducción

El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente, representando entre el 1-2 % de todos los tumores sólidos. Su forma de presentación habitual son los nódulos tiroideos, de los que el 5-10 % serán neoplásicos. La incidencia ha aumentado en las últimas décadas, debido tanto al diagnóstico de pequeñas lesiones que se ponen de manifiesto por la mejora de las técnicas diagnósticas, como por un incremento real en la incidencia1.

Actualmente representa la quinta causa más común de neoplasia diagnosticada en mujeres y la octava considerada globalmente en EE. UU., con mayor frecuencia que el conjunto de leucemias, neoplasias uterinas u ováricas, o carcinomas pancreáticos o de esófago2.

El cáncer diferenciado de tiroides (CDT) deriva de las células del epitelio folicular y representa más del 90 % de todos los tumores tiroideos. Las histologías más frecuentes son los carcinomas papilares y foliculares, mientras que otras variantes, como el carcinoma de células de Hürthle o los carcinomas pobremente diferenciados, son menos comunes2.

El único factor directamente demostrado como factor de riesgo en CDT es la exposición  a radiación externa, que se correlaciona con la presencia de reordenamientos RET/PTC. Otros factores ambientales (vivir en regiones volcánicas, deficiencia o exceso de yodo) o hábitos alimenticios que se relacionan con la obesidad, se han considerado riesgos potenciales de CDT1.

El objetivo del manejo del paciente con carcinoma diferenciado de tiroides es asegurar el tratamiento más efectivo y menos invasivo. Clásicamente, tras la intervención quirúrgica, la administración de radioyodo era habitual y casi obligatoria, en función de los hallazgos del rastreo preterapia. En los últimos años, la aparición de nuevas guías y consensos3,4,5 y los ensayos clínicos6,7 han modificado el procedimiento, seleccionando a aquellos pacientes que realmente se beneficiarán del tratamiento.

De manera global el pronóstico es excelente, alcanzando tasas de supervivencia a 10 años del 80-95 %, especialmente en el caso de la neoplasia papilar (que alcanza cifras del 93-95 %). Factores como la edad, el tamaño tumoral, la extensión de la enfermedad y la histología son importantes en el riesgo de recurrencia y fallecimiento. En ausencia de invasión local, afectación ganglionar en cadena lateral o metástasis a distancia, los pacientes, tras la resección quirúrgica, tienen una expectativa de vida similar a la población sana8.

A pesar de la efectividad del tratamiento estándar para el CDT, entre el 10 y el 20 % de los pacientes tienen una recurrencia a los 5-15 años del diagnóstico inicial9. Así, a diferencia de otras entidades neoplásicas en las que los riesgos de recurrencia y mortalidad específica están íntimamente relacionados, en los casos de CDT no es infrecuente ver pacientes con alto riesgo de recurrencia, pero con muy baja mortalidad. Esta característica condiciona los sistemas de clasificación y estadificación de los pacientes, haciendo que los más habitualmente empleados en oncología (TNM) no tengan aplicación en la práctica. La utilización de clasificaciones de riesgo basadas en guías3,4 (tabla 1) y la evaluación de la respuesta al tratamiento (evaluación dinámica de riesgo)10 modifican el riesgo inicial de los pacientes en función de respuestas completas, incompletas (estructurales o bioquímicas) o progresión. De este modo, pacientes inicialmente clasificados como de riesgo bajo o intermedio, pero que permanecen con enfermedad estructural a los 12-14 meses multiplican su riesgo de recurrencia11.

Se estima que alrededor de un 20 % de los pacientes con enfermedad locorregional en el momento del diagnóstico desarrollarán metástasis en algún momento de la evolución. Las localizaciones más frecuentes son el pulmón y el hueso. Si dichas lesiones mantienen la capacidad de captación de radioyodo, la supervivencia de estos pacientes puede alcanzar casi el 90 % a 10 años12. Alrededor de un tercio de los pacientes con enfermedad persistente o metastásica pierden la capacidad de captar radioyodo, lo que aumenta de manera significativa la mortalidad. La mayoría de los pacientes que fallecen por CDT son radiorrefractarios2,3.

El objetivo del presente trabajo es hacer una revisión de los tratamientos habituales en el CDT, centrándose especialmente en la definición de radiorrefractariedad e introducir las opciones terapéuticas para estos pacientes.

 

Manejo del CDT

La ablación postquirúrgica de los remanentes tiroideos con radioyodo en el CDT tiene como objetivo la eliminación de cualquier resto de tejido tiroideo, facilitando la detección precoz de recurrencias (mediante la determinación de tiroglobulina [Tg] y/o rastreo corporal con 131I), así como estadificar correctamente al paciente tras el rastreo posterapia. Además, la ablación puede representar una terapia adyuvante, al eliminar focos microscópicos de tejido neoplásico en el remanente en pacientes con riesgo intermedio y alto3,4,5.

Mientras que el concepto de ablación se relaciona con el seguimiento de los pacientes en función de su riesgo específico, el concepto de terapia adyuvante debe considerarse como una herramienta para la reducción de recurrencia y de las tasas de mortalidad específica3,4,5, ya que trata enfermedad presente aunque no sea conocida.

La estratificación de riesgo es la piedra angular para la toma de decisiones en el manejo de los pacientes con CDT. Aunque en sentido estricto las decisiones se toman en base a los riesgos de recurrencia y de mortalidad específica, valorando el riesgo-beneficio de la terapia, la realidad es que otros muchos factores condicionan la elección, por lo que se recomienda que la evaluación de todos los parámetros se realice de manera individualizada y en el contexto clínico concreto3.

Habrá que considerar:

  • La situación postquirúrgica (presencia o ausencia de enfermedad persistente).
  • Los niveles postquirúrgicos de tiroglobulina (que indicarán la posibilidad de enfermedad persistente o grandes remanentes y serán predictores pronósticos). No está definido el umbral para la opción de tratar o no tratar.
  • El valor del rastreo preterapéutico es limitado. Se realizará cuando no se pueda establecer la extensión de la enfermedad tras la cirugía y de este dato pueda depender la elección del tratamiento.

Radioyodo

El 131I es un isótopo radioactivo producido en reactores nucleares mediante la irradiación con neutrones de un blanco de dióxido de telurio y también en el proceso de fisión del uranio.

Tiene un semiperiodo físico de 8,02 días y se desintegra mediante emisión β– (emisión de electrones) de una energía media de 191 keV (máxima de 606 keV) y emisión γ de diferentes energías (entre 364 y 637 keV). La emisión γ se utiliza para la obtención de imágenes y es la responsable de las medidas de radioprotección.

El 131I seguirá las mismas vías fisiológicas y metabólicas que el yodo no radioactivo, incorporándose a la célula tiroidea mediante el simportador Na/I (el simportador es una estructura que permite que de manera simultánea se internalicen en la célula Na+ e I, el equilibrio intracelular de Na+ se mantiene posteriormente mediante una bomba Na/K ATPasa). Este simportador es un elemento clave en el proceso, debiendo expresarse en la superficie de la membrana de la célula folicular tiroidea para la incorporación del yodo.

Una vez administrado, generalmente por vía oral (solución líquida o cápsulas), es absorbido por el tracto gastrointestinal y pasa a la circulación sanguínea. De aquí se difunde con rapidez al fluido extracelular, desde donde es aclarado hacia la célula tiroidea con un índice aproximado de 17 ml/min. Además de la célula folicular tiroidea, otros órganos involucrados en el aclaramiento son los riñones, las glándulas salivales, la mucosa gástrica, las glándulas sudoríparas y las glándulas mamarias13.

La persistencia del 131I en el organismo dependerá tanto de sus características físicas (semiperiodo físico, T ½) como de la eliminación, básicamente por vía renal. Otras vías accesorias de eliminación son la saliva, la secreción gástrica y, en menor medida, vía sudoración.

El órgano diana será la célula tiroidea y la dosis absorbida va a depender de la capacidad de captación de yodo (en relación a la situación de estimulación del receptor de TSH, de la expresión del simportador y del estado de los depósitos de yodo), de la masa de tejido residual tras la intervención y de la situación global del paciente, en cuanto a su capacidad para eliminarla (vía urinaria fundamentalmente). Otros órganos que hay que considerar, porque también van a concentrar el yodo, son las glándulas salivales y el estómago. Como la vía fundamental de excreción es la urinaria, hay que tener presente la dosimetría que puede recibir la vejiga.

La incorporación del 131I a las células del epitelio tiroideo va a producir en las mismas  una lesión inducida por la radiación y finalmente la muerte celular, como suma de los procesos de generación de radicales libres y las lesiones del ADN. Es importante considerar que el tejido tiroideo normal tiene mayor avidez por el radioyodo que las células neoplásicas14.

Por lo tanto, podemos considerar el radioyodo como un agente teragnóstico, ya que nos permite identificar una diana molecular sobre la que se va a actuar con una modalidad terapéutica específica, que en este caso es el propio agente diagnóstico.

La administración terapéutica del radioyodo se puede realizar tras la cirugía del CDT, con la intención de destruir cualquier resto de tejido tiroideo o enfermedad metastásica microscópica (lo que conocemos como “ablación con radioyodo”) o bien con el objetivo de tratar la enfermedad a distancia o la recurrencia.

La eliminación de los restos de tejido tiroideo normal aumentará la sensibilidad de las determinaciones posteriores de tiroglobulina y aumentará el valor de esta determinación como marcador sensible para la recurrencia. Además el rastreo corporal que se obtiene tras la terapia permite una mejor estadificación3,15,16.

Mecanismos moleculares en la captación de radioyodo

El yodo entra en la célula tiroidea a través del simportador NIS17, una proteína que se encuentra en la membrana basal y que transporta el yodo hacia la membrana apical. La función de NIS está regulada de manera positiva por la TSH (vía activación de AMPc) y negativamente por IGF1/PI3K/AKT y TGFβ/Smads18.

La mutación V600E de BRAF, los reordenamientos RET/PTC y las mutaciones en RAS se han relacionado con la génesis de los carcinomas papilares. BRAFV600E es el evento genético más frecuente en el carcinoma papilar de tiroides. Su presencia se asocia a recurrencia, ya que conduce a las células hacia la indiferenciación, favoreciendo la extensión extratiroidea y la persistencia de la enfermedad.

La expresión de las vías descritas es mutuamente excluyente y las tres activan un programa común de expresión génica dependiente de la vía MEK-ERK, esencial para la proliferación y la capacidad invasiva de estos tumores. De manera similar, las mutaciones en genes de la vía PI3K, mutaciones puntuales en AKT, mutaciones y amplificaciones en PI·KCA y mutaciones inactivadoras en el gen supresor PTEN, están implicadas en la génesis de los carcinomas foliculares. Otras mutaciones en el gen de la β-catenina (CTNNB1) y de P53 se han identificado en los carcinomas más indiferenciados19.

Se ha estudiado el mecanismo subyacente a la pérdida de capacidad de captar radioyodo  en algunos tumores tiroideos diferenciados y que dan lugar a metástasis. Se ha demostrado que el oncogén BRAF-V600E se asocia con metástasis refractarias al radioyodo porque reprime la expresión de NIS tanto a nivel transcripcional como postranscripcional, siendo este efecto MEK-ERK independiente. BRAF-V600E es un factor pronóstico en papilar que se correlaciona con un alto riesgo de recurrencias y tumores menos diferenciados, debido a la pérdida de captación de 131-I mediada por NIS20.

Así, BRAF induce la secreción de TGFβ, citoquina que a través de un bucle autocrino reprime la función de NIS y promueve la transición epitelio-mesénquima y la capacidad invasiva de las células. Además, se ha observado que existe una alta actividad de la vía TGFβ/smads en las muestras humanas con cáncer de tiroides que se asocian con invasión extratiroidea, metástasis ganglionares, presencia del oncogén BRAF y la pérdida de expresión de NIS21.

Aunque las células del CDT conservan la mayor parte de las propiedades bioquímicas que caracterizan a la célula folicular tiroidea, se han demostrado una serie de anormalidades que condicionan el comportamiento.

    • Las neoplasias malignas muestran áreas de hipofunción en la gammagrafía tiroidea, poniendo de manifiesto que la pérdida de captación de yodo es un marcador de carcinogénesis tiroidea22.
    • Disminución de la expresión de microRNA que codifica NIS en comparación con el tejido normal, que puede ser la responsable de la pérdida de capacidad de concentrar yodo23.
    • Algunos estudios inmunohistoquímicos han mostrado sobreexpresión de NIS en tejido neoplásico tiroideo. De hecho, la localización de NIS en estos tejidos es predominantemente intracelular, planteando la hipótesis de que el error en la localización en la membrana celular es el responsable de la pérdida de capacidad de captación de yodo24.

La hormona estimulante del tiroides (TSH) aumenta la acumulación de yodo, mediante regulación positiva de la expresión de NIS y mRNA, a través de la activación de AMPc. En células con respuesta normal a TSH, NIS está activo e insertado en la membrana basolateral del tirocito; cuando se produce una deprivación del estímulo de TSH disminuye la vida media de NIS, quizás porque la proteína se traslada desde la membrana celular a compartimentos intracelulares, como ocurre en algunos tipos de cáncer de tiroides24,25. En ausencia de TSH, la cantidad de NIS disminuye por estímulo de AMPK (AMP_activated protein kinasa) que favorece la degradación en los lisosomas de NIS. La expresión de AMPK está aumentada en el carcinoma papilar de tiroides26.

Además de esas alteraciones a nivel de NIS, en el carcinoma diferenciado de tiroides se han identificado anomalías en la expresión del transportador apical de yodo (una disminución en la expresión de pendrinas y peroxidasas) que, junto a la menor captación de yodo, conducen a una baja síntesis hormonal, a una rápida liberación del yodo intracelular y, como consecuencia, a una disminución del tiempo efectivo de estancia intracelular (T1/2 efectivo), lo que condiciona un menor efecto terapéutico tras la administración de radioyodo27.

En la figura 1 se resumen las principales alteraciones que condicionan la menor captación de yodo en las células de neoplasias diferenciadas tiroideas

Patrones de respuesta al radioyodo

El resultado de la terapia con 131I está relacionado con la dosis liberada en el tejido tiroideo y con la sensibilidad del mismo a la radiación. La dosis absorbida proviene principalmente de la emisión β y depende del tiempo medio efectivo en el tejido y de la concentración  radioactiva27.

Lógicamente, el principal factor predictivo para la respuesta al tratamiento con 131I es la captación por parte del tumor. Entre los pacientes con captación, tendrán mejor respuesta los pacientes jóvenes, con histologías bien diferenciadas, la enfermedad metastásica de pequeño tamaño y las lesiones que no muestran captación en el estudio con 18F-FDG3.

En base a la respuesta al tratamiento con radioyodo los pacientes se categorizan en 6 situaciones diferentes:

1.- Respuesta completa

Tras la tiroidectomía total se procede al tratamiento con dosis ablativa de 131I, previa estimulación con tirotropina recombinante (rhTSH) o tras deprivación hormonal. Se evalúa la tiroglobulina basal y tras la estimulación (siempre junto a la determinación de anticuerpos antitiroglobulina) y el rastreo posterapia se emplea como elemento final de la estadificación.

Al año del tratamiento se monitoriza la respuesta con determinación de tiroglobulina estimulada y rastreo corporal (no en todos los casos). Si el rastreo corporal no muestra captación de radioyodo y la tiroglobulina estimulada se encuentra por debajo del nivel de detección o el valor de corte establecido, el paciente está libre de enfermedad y con respuesta completa. En este caso, la terapia supresora con levotiroxina se modifica por terapia sustitutiva y no estará indicado realizar nuevo rastreo corporal ni determinación de tiroglobulina estimulada

Se trata de un paciente con un pronóstico excelente, con bajo riesgo de recurrencia y una baja tasa de mortalidad específica.

2.- Respuesta parcial

Una vez intervenido el paciente, se realiza el tratamiento ablativo con 131I, tal como se detalló en el caso anterior, y en la evaluación anual se objetiva la persistencia de actividad en el rastreo corporal, sin aparición de nuevas lesiones, y tiroglobulina estimulada detectable. Se cataloga el paciente como con respuesta estructural incompleta y con respuesta bioquímica incompleta.

La decisión terapéutica debe realizarse en base a la captación de 131I por parte del tumor, la respuesta al tratamiento previo, la ausencia de progresión tumoral, la captación baja de 18F-FDG en el tumor y la tolerancia del paciente al tratamiento3. Este paciente tiene, evidentemente, peor pronóstico que el anterior, presentando mayor riesgo de recurrencia pero manteniendo una tasa de mortalidad baja.

3.- Progresión bioquímica

Paciente que tras la administración de la dosis ablativa, en la que se observa captación del radioyodo, en la evaluación anual muestra una respuesta con disminución estructural en el rastreo corporal, pero presenta una elevación significativa de los niveles de tiroglobulina. Este paciente se cataloga como respuesta estructural incompleta, pero con progresión bioquímica.

A pesar de la captación de 131I en el rastreo, la discordancia de las cifras de tiroglobulina obliga a realizar otra exploración que evalúe la presencia de enfermedad sin avidez por el trazador. Indicaremos un estudio PET/CT con 18F-FDG. En la mayoría de las ocasiones vamos a encontrar lesiones con avidez por la fluorodesoxiglucosa que no se observaban en el rastreo con 131I. La decisión del tratamiento a aplicar debe ser consensuada en un comité multidisciplinar, pero es previsible que la administración de 131I tendrá poco efecto.

4.- Progresión bioquímica precoz

Tras la realización del tratamiento ablativo postquirúrgico, en el seguimiento intermedio del paciente se observa una elevación de la tiroglobulina con tratamiento supresor. Esta situación se denomina “progresión bioquímica precoz” e indica una pobre respuesta al tratamiento administrado con radioyodo. Es una indicación clara de estudio con 18F-FDG. En muchos casos se evidencia enfermedad que no era conocida en el rastreo posterapia (progresión), que habitualmente no mostrará avidez por el 131I, en relación inversa con la captación de fluorodesoxiglucosa.

Estos pacientes tienen un empeoramiento del pronóstico inicial, con incremento de la tasa de recurrencia pero manteniendo baja mortalidad.

5.- Síndrome TENIS (Thyroglobulin elevated negative iodine scan -Tiroglobulina detectable con rastreo con 131I negativo)

El paciente muestra captación de radioyodo en el rastreo posterapia. En el rastreo de seguimiento no se observan lesiones que capten 131I, pero presenta una marcada elevación de tiroglobulina estimulada. Ante este caso, clásicamente, se procedía a la administración de la dosis empírica de radioyodo. Actualmente es indicación de estudio con 18F-FDG.

Varias son las causas de esta situación  clínica. En la mayoría de los casos ocurre una mutación con pérdida funcional de NIS, a pesar de existir tejido residual tiroideo o tumoral. Debemos descartar alteraciones analíticas como la presencia de anticuerpos heterófilos séricos o incluso, aunque son poco frecuentes, falsos positivos de determinación de tiroglobulina secundarios a la presencia de anticuerpos antitiroglobulina28,29.

Antes de plantear cualquier decisión terapéutica estamos obligados a la búsqueda de la enfermedad, sobre todo en aquellas localizaciones en las que teóricamente podría ser resecable, como a nivel cervical, óseo o incluso cerebral. En el caso de que no se localice la lesión se puede plantear la opción de un tratamiento empírico. Algunos autores han descrito la visualización de enfermedad previamente no observada así como el descenso en las cifras de tiroglobulina sérica. En una revisión con 310 pacientes tratados con dosis empíricas de 131I (entre 75 y 300 mCi) se encontró que el 57 % de los pacientes presentan tejido funcional en el rastreo posterapia, objetivándose un descenso de los niveles de tiroglobulina en el 63 %30.

Las guías ATA limitan la utilidad del tratamiento empírico, ya sea con dosis fijas o con cálculo dosimétrico, a pacientes en los que se produce una elevación significativa de la tiroglobulina, un ascenso rápido de los niveles séricos de tiroglobulina o una elevación de los anticuerpos antitiroglobulina, en los que las técnicas de imagen no evidencian la presencia de tumor. Si tras el tratamiento no se observa captación en el rastreo posterapia, el paciente debe considerarse como radiorrefractario y no debe recibir más tratamientos con 131I3.

6.- Progresión

El paciente muestra captaciones en el estudio posterapia. Al realizar el control de seguimiento se objetiva un incremento en el número de lesiones, en su intensidad de captación, o la aparición de nuevas lesiones con respuesta en algunas de las previas, junto con una elevación de la tiroglobulina estimulada. En este caso coexisten la ausencia de respuesta al 131I y la progresión bioquímica. Serán pacientes con una elevada actividad metabólica en el estudio con 18F-FDG y que tendrán mal pronóstico. Muchos de estos pacientes evolucionan a la radiorrefractariedad y tienen una alta tasa de mortalidad.

Radiorrefractariedad

El CDT tiene un pronóstico favorable, aun en las situaciones de enfermedad metastásica, siendo el 131I la principal modalidad terapéutica en aquellos pacientes que mantienen la captación. En general, el radioyodo será más efectivo en pacientes jóvenes y con metástasis pequeñas12. En la tabla 2 se recogen las principales características de los tumores que no responderán a 131I.

Cuando las lesiones pierden la capacidad de captar radioyodo, o no muestran respuesta al tratamiento, disminuye de manera significativa la supervivencia de los pacientes, alcanzando niveles similares a los del linfoma de Hogdkin, el osteosarcoma o el cáncer testicular32. Alrededor de un tercio de los pacientes con carcinoma de tiroides con enfermedad estructural locorregional y/o enfermedad metastásica se transforman en radiorrefractarios. En el caso de la enfermedad metastásica, dos tercios muestran captación de radioyodo, pero solo la mitad de ellos podrían curarse con tratamiento con 131I3. A pesar de esta situación, durante muchos años, el radioyodo ha sido la única opción terapéutica para estos pacientes, utilizándose de manera repetida, aun con una más que dudosa efectividad en los casos de no respuesta31. La supervivencia a 5 años de estos pacientes que no muestran avidez por el radioyodo es del 66 %33, disminuyendo hasta el 10 % a los 10 años31.

La mayoría de las muertes de pacientes con cáncer de tiroides corresponden a casos de radiorrefractariedad2. En varios estudios se ha documentado que la supervivencia de los pacientes con neoplasia diferenciada de tiroides refractaria al radioyodo y enfermedad metastásica está entre 2,5 y 3 años34. Sin embargo algunos de estos pacientes con baja o nula captación de 131I permanecen estables a lo largo de los años, con una buena calidad de vida31.

Varios términos se han empleado para referirse a estos pacientes con cáncer diferenciado de tiroides con enfermedad locorregional o metástasis en los que la administración de radioyodo no proporciona beneficio. Los términos “radiorrefractario”, “resistente” o “no respondedor” implican que la célula continúa captando 131I sin que se obtenga beneficio clínico. El término “sin avidez” describe a tumores que no presentan captación de radioyodo en el estudio posterapia32.

Considerando la trascendencia de catalogar un tumor como radiorrefractario y, sobre todo, las implicaciones terapéuticas que esto tiene para el paciente, es imprescindible comprobar que la exploración tras la administración de radioyodo se haya realizado en las condiciones adecuadas, esto es, con una estimulación correcta de los niveles de TSH (TSH sérica por encima de 30 mUI/mL tras estimulación con tirotropina recombinante o deprivación hormonal) y descartando una saturación de los niveles de yodo (sobrecarga de yodo previa a la administración de 131I)3.

Es de vital importancia entender que una vez que un paciente se identifica como radiorrefractario no está indicada la administración de mas dosis de 131I aunque el tumor muestre captación por el radiofármaco.

Definición de radiorrefractariedad

Varias han sido las definiciones y criterios que se han aplicado para calificar las neoplasias de tiroides como radiorrefractarias. En los ensayos clínicos con agentes inhibidores multiquinasa se han empleado diferentes situaciones, en las que se definían datos relacionados con la presentación clínica, los estudios de imagen o el incremento en los valores de tiroglobulina35-37.

En las guías ATA se recogen las categorías aceptadas a partir de la reunión del panel de expertos que postularon las categorías que hoy aceptamos como tipos de radiorrefractariedad3,38.

1.     Pacientes que no muestran captación de radioyodo en el momento del diagnóstico inicial de enfermedad locorregional o metástasis

Pacientes con lesiones conocidas que no presentan captación de radioyodo fuera del lecho tiroideo tras el rastreo posterapia. No hay evidencia de que estos pacientes se beneficien de un tratamiento adicional con 131I.

En este grupo se incluyen también pacientes con enfermedad estructural que no muestran captación de radioyodo en el rastreo diagnóstico, aun aunque hubiesen mostrado captación en el estudio posterapia, ya que se considera que dicha captación no sería suficiente para inducir beneficio de la administración de 131I39.

2.     Pacientes en los que el tumor ha perdido la capacidad de captar radioyodo tras evidencia de captación previa

En este supuesto es de vital importancia la exclusión de contaminación por yodo estable (excluir contraste yodado reciente, dieta rica en yodo o medicaciones con alto contenido en yodo, como amiodarona, por ejemplo). Ocurre en pacientes con metástasis grandes y múltiples, en las que la administración de 131I ha erradicado las células capaces de captarlo (células más diferenciadas) y persisten los clones menos diferenciados  que no captan yodo. La enfermedad progresará a partir de estos grupos celulares.

3.     Pacientes que concentran radioyodo en unas lesiones pero no en otras

Esta situación es frecuente en pacientes con metástasis de gran tamaño.  Un estudio utilizó 124I (un trazador para PET/CT) y comparó los resultados con los hallazgos obtenidos en el PET/CT con 18F-FDG y en el rastreo corporal con 131I40. En estos pacientes la progresión ocurre habitualmente a partir de las metástasis sin captación de radioyodo, especialmente cuando muestran avidez por 18F-FDG, de modo que el tratamiento con 131I no produce beneficios en términos de supervivencia.

Algunos pacientes muestran lesiones que predominantemente captan yodo y solo algunos no lo concentran. En este caso, a pesar de que el paciente se encuadraría en la definición de radiorrefractario, podría beneficiarse de la combinación de tratamiento con 131I y terapia local sobre la lesión sin captación .

4.     Pacientes con progresión de la enfermedad metastásica a pesar de mostrar captación de radioyodo.

La progresión puede objetivarse por la aparición de nuevas lesiones, el crecimiento progresivo de las lesiones existentes o la elevación continua de los niveles de tiroglobulina tras la terapia. En estos casos está demostrado que si la progresión ocurre tras un tratamiento correcto con radioyodo, tratamientos posteriores no aportan ningún beneficio11.

5.     Paciente con captación de radioyodo en todas las lesiones, pero sin curación a pesar de varios tratamientos, que permanece sin progresión

Es una situación más controvertida en cuanto a la actitud a tomar y a la clasificación del paciente como radiorrefractario, especialmente si la actividad acumulada recibida es mayor de 600 mCi. La decisión de continuar el tratamiento con 131I se basará en la respuesta a los tratamientos previos, la intensidad de la captación de radioyodo, la captación de 18F-FDG en los focos tumorales (una baja captación favorecería teóricamente la respuesta a radioyodo) y la buena tolerancia con ausencia de efectos colaterales3,38.

La probabilidad de curación es baja con más tratamientos y los efectos colaterales pueden aumentar, incluyendo el riesgo de leucemia o segunda neoplasia41.

6.     Paciente con enfermedad avanzada sin tiroidectomía

En los casos de tumores irresecables no estaría indicado el tratamiento con radioyodo, por lo que deben manejarse de entrada como radiorrefractarios, dado que el tratamiento con 131I es inefectivo cuando la glándula tiroidea está presente. Esta situación podría revertirse si se reduce la carga tumoral o es posible la intervención quirúrgica.

 

Además de las situaciones previamente descritas, otras están en la discusión sobre su consideración o no como radiorrefractarias.

  • La dosis acumulada de radioyodo superior a los 600 mCi podría ser una causa de definición de radiorrefractariedad, pero consideramos que es una decisión que debe ser especialmente individualizada en cada caso y sobre todo que precisa de una evaluación del comportamiento de las lesiones, de la respuesta anterior y de la intensidad de la captación por la lesión en cuestión. Actualmente la mayoría de las guías reflejan la necesidad de evitar dosis acumuladas mayores de 600 mCi, de manera que cuando hay ausencia de respuesta o progresión debe considerarse otra alternativa de tratamiento42. Sin embargo, no se incluye como definición de radiorrefractariedad en las recientes guías ATA y hay autores que consideran como arbitrario ese nivel, utilizado en varios ensayos clínicos para incluir pacientes como radiorrefractarios, ya que hay ejemplos de dosis mayores sin toxicidad. Únicamente en casos de toxicidad claramente secundaria a toxicidad se debería suspender el tratamiento con 131I e incluir al paciente en otras alternativas43.
  • La captación significativa de las lesiones con 18F-FDG en el estudio PET/CT. La captación de 18F-FDG es un factor predictivo negativo para la captación de radioyodo y también es un factor pronóstico negativo en los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides. No obstante, en aquellas lesiones que captan 131I y también tienen avidez por la 18F-FDG, a pesar de que es un predictor de mala respuesta, no debe evitarse el tratamiento con radioyodo únicamente en base a la captación en el PET/CT.
  • Pacientes con histologías agresivas como neoplasias pobremente diferenciadas, carcinoma insular o neoplasia de células de Hürthle que se asocian con baja probabilidad de respuesta a 131I44.

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Predictores de radiorrefractariedad

Algunas herramientas clínicas pueden ser útiles para evaluar la opción de que una neoplasia diferenciada de tiroides se transforme en radiorrefractaria durante el seguimiento.

1.     18F-FDG PET/CT

Las aplicaciones de la tomografía de emisión de positrones al estudio del cáncer de tiroides han crecido de manera significativa en los últimos años, tanto con finalidad diagnóstica como pronóstica3.

Los eventos moleculares que favorecen la captación de 18F-fluorodesoxiglucosa en la célula tumoral son el incremento del transportador de glucosa (GLUT1), sobreexpresión de la enzima hexoquinasa y el incremento de la expresión del factor 1 de hipoxia inducible (HIF-1α). Sin embargo, el mecanismo molecular implicado en el cambio metabólico que incrementa la captación de glucosa no es bien conocido. Así, los tumores mas diferenciados mostrarán una intensa captación de radioyodo y escasa actividad metabólica con 18F-FDG. Por el contrario, cuando los tumores se indiferencian, crece la actividad en el estudio PET/CT y disminuye la captación de 131I, constituyendo el “fenómeno flip-flop”45 (figura 2). Este fenómeno describe la condición en la que el tumor no tiene capacidad para captar yodo o su captación es baja y muestra una elevada actividad metabólica que se traduce en captación de glucosa.

La principal indicación de realizar un estudio PET/CT en pacientes con CDT es el caso de elevación de tiroglobulina con rastreo con 131I negativo 3,42. Las nuevas guías ATA incluyen la evaluación inicial en el caso de tumores avanzados, histologías agresivas o carcinoma de células de Hurthle, así como en los pacientes en que se observan unas cifras inusualmente altas de tiroglobulina postquirúrgica3.

La utilización de esta técnica como pronóstico es más reciente. Se ha demostrado que los pacientes con lesiones que son positivas con 18F-FDG tienen menos probabilidad de responder a 131I46. Este mismo grupo demostró que los pacientes con enfermedad metastásica con estudio positivo en FDG PET/CT tienen peor pronóstico que aquellos con estudio negativo, con independencia de su  captación de 131I. Estos tumores tienden a ser más agresivos, más invasivos y con mayor prevalencia de mutaciones a nivel BRAF, HRAS y NRAS comparados con aquellos que son 18F-FDG negativos47,48.

2.     Histología

El carcinoma papilar de tiroides es la histología más frecuente y de manera general tiene muy buen pronóstico, con una tasa de supervivencia que ronda el 95 %. Algunas variantes raras de este tumor pueden ser más agresivas y transformarse en radiorrefractarias en la evolución. De ellas la variante de células altas (tall cell) es la más común. Esta variante tiene un perfil genético más agresivo (mutaciones BRAF y TERT) asociado a radiorrefractariedad y a peor pronóstico49. Otras variantes agresivas del carcinoma papilar incluyen la variedad de células columnares, variedad esclerosante difusa, solida, con jorobas (hobnail) y aquellas que corresponden a la variedad folicular ampliamente invasiva. El peor pronóstico se debe al perfil genético, a la presentación inicial y a la falta de respuesta a radioyodo50.

3.     Tiroglobulina

La determinación sérica de tiroglobulina es un elemento básico en el seguimiento de pacientes con CDT. La tiroglobulina es secretada por el tejido normal y las células neoplásicas tiroideas. Si se produce la eliminación de las células normales, la única fuente de producción de tiroglobulina serán las células tumorales. Por lo tanto la medida de los niveles séricos de tiroglobulina proporciona una importante información sobre la presencia o ausencia de  enfermedad residual, recurrencia o metástasis en pacientes con CDT51.

Un dato a considerar para evaluar los valores de tiroglobulina es la concentración de TSH que tiene el paciente, ya que la producción de Tg y su secreción son dependientes de TSH. Así, el verdadero valor de la determinación se obtiene tras estimulación con rhTSH o tras deprivación hormonal52. Un valor indetectable tras la estimulación indica la ausencia de tejido normal y ausencia de enfermedad.

La utilización del tiempo de duplicación de la tiroglobulina, más que el incremento en sí, ha sido propuesto como herramienta para identificar a aquellos pacientes con mayor probabilidad de desarrollar metástasis y con mayor riesgo de fallecimiento, a pesar del tratamiento con radioyodo53.

En pacientes definidos como radiorrefractarios la determinación de tiroglobulina puede ser una herramienta inicial para monitorizar la situación de la enfermedad, pero debe considerarse que  los tumores más indiferenciados pueden llegar a no producir tiroglobulina. Igualmente es importante señalar que los valores de tiroglobulina no deben constituir el elemento de decisión para considerar al paciente en progresión o iniciar una terapia sistémica32.

Actitud tras la definición de radiorrefractariedad

Una vez que se ha establecido la enfermedad metastásica como refractaria al radioyodo, debe de dirigirse la atención hacia3:

  • La determinación de la extensión de la enfermedad metastásica, empleando estudios de imagen como CT, 18F-FDG PET/CT o resonancia magnética.
  • La evaluación de la potencialidad de causar síntomas de las lesiones
  • La identificación de las comorbilidades que podrían influenciar la elección de las terapias
  • La determinación de la tasa de progresión de las lesiones que se han identificado en pruebas de imagen. En este sentido, los ensayos clínicos han aplicado los criterios RECIST. El concepto de progresión se establece con un incremento de al menos el 20 % de la suma de los diámetros mayores de las lesiones, por la aparición de nuevas lesiones metastásicas o por la aparición de síntomas relacionados con la enfermedad que hagan considerar la aplicación de terapias sistémicas.

Opciones terapéuticas

Globalmente las tasas de supervivencia en pacientes con enfermedad radiorrefractaria son bajas. En ellos el seguimiento debe ir dirigido no solo a decidir el momento adecuado de iniciar una terapia, sino también a seleccionar la mejor terapia en cada caso. Es importante realizar una cuidadosa evaluación de los beneficios frente a los riesgos, entendiendo que se trata de terapias paliativas, ya que la remisión completa es inusual11.

Básicamente las opciones terapéuticas para estos pacientes se pueden clasificar en tres grupos (tabla 3):

  • Vigilancia activa (watchful waiting)
  • Terapias locales
  • Terapias sistémicas.

Vigilancia activa

La justificación de mantener esta actitud expectante y de seguimiento en los pacientes con CDT metastásico y radiorrefractario se basa en que muchos pacientes tienen una larga fase indolente en la que el tumor es estable o lentamente progresivo y asintomático. Estos pacientes pueden mantener una buena calidad de vida antes de requerir terapia sistémica43.

Las terapias sistémicas tienen efectos colaterales importantes, por lo que hay riesgo de sobretratamiento si no se discriminan de manera correcta los pacientes que se beneficiarían54.

Se pueden identificar tres situaciones en las que la actitud expectante sería una opción adecuada o al menos no hay evidencia para utilizar terapias más agresivas32.

  • Enfermedad metastásica ganglionar tras la administración de 131I, asintomática y de pequeño tamaño (< 1 cm).
  • En estos casos no está claro que la cirugía local u otras técnicas locales mejoren la evolución de la enfermedad, especialmente en términos de recurrencia o supervivencia.
  • Enfermedad micronodular pulmonar (< 1 cm) en pacientes los que la enfermedad no progresa o es lentamente progresiva. Estos pacientes pueden mantenerse con terapia supresora con levotiroxina y seguimiento.
  • Metástasis óseas asintomáticas, estables y que no comprometen estructuras vitales.

Es obligatorio el seguimiento de los pacientes en el contexto de un equipo multidisciplinar, incluyendo además de las determinaciones de tiroglobulina y la ecografía cervical (habituales en el seguimiento de los pacientes no clasificados como radiorrefractarios), la realización de estudio PET/CT, resonancia o CT para evaluar la tasa de progresión radiológica. Habitualmente se realiza siguiendo los criterios RECIST; pero en estos pacientes hay que considerar que muchos de ellos son definidos como radiorrefractarios tras la realización de un PET/CT con 18F-FDG tras una elevación de tiroglobulina con rastreo negativo, lo que dificulta el análisis RECIST.

Igualmente, la situación clínica, los síntomas presentes y potenciales, así como las comorbilidades del paciente pueden influenciar la decisión de instaurar otra terapia.

El paciente típico para realizar vigilancia activa sería un paciente radiorrefractario, asintomático, con bajo crecimiento tumoral, enfermedad estable o lentamente progresiva y que no tenga muchas probabilidades de desarrollar enfermedad rápidamente progresiva. Este paciente puede mantenerse con dosis supresoras de levotiroxina, que inhiban la secreción de TSH y con seguimiento 32,44.

Terapias locales

La indicación de una terapia local en pacientes con enfermedad radiorrefractaria estará condicionada por la localización, el número de las metástasis, la velocidad de crecimiento tumoral y las opciones técnicas.

La principal herramienta es la cirugía de las metástasis, especialmente en casos de enfermedad locorregional. Hay que tener presente que incluso en situaciones de avidez por radioyodo, la posibilidad quirúrgica debe ser la primera opción en enfermedad localizada.

No está claro el impacto de la cirugía locorregional en términos de supervivencia, aunque siempre hay que considerar la paliación sintomática o los casos de compromiso de estructuras vitales (obstrucción de vía aérea o digestiva).

En determinados casos se puede plantear la metastectomía, especialmente en lesiones pulmonares.

En casos de enfermedad ósea localizada, se recomienda la cirugía si esta es posible. En casos no quirúrgicos, con dolor, riesgo de fractura o complicaciones neurológicas, se plantea la utilización de radioterapia externa. Se pueden asociar corticoides a este tratamiento. Los bifosfonatos (ácido zolendrónico) o denosumab se pueden emplear en pacientes con metástasis óseas.

Otras técnicas como la embolización o la ablación por radiofrecuencia son menos empleadas en este grupo de pacientes. En nuestro grupo tenemos experiencia en la utilización de la inyecciones de etanol en enfermedad ganglionar cervical, cuando hay menos de tres ganglios y no tienen un gran tamaño.

Terapias sistémicas

En la actualidad hay consenso en la utilización exclusiva de los inhibidores multiquinasas en pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides refractario con metástasis, rápidamente progresivo, sintomático o con riesgo inminente no controlable con métodos locales o con otras técnicas3.

La opción de terapia con inhibidores multiquinasa ha cambiado el manejo de este grupo de pacientes. Estos fármacos, con efecto antiangiogénico, se han asociado con estabilización de la enfermedad y respuesta parcial en más del 50 % de los pacientes tratados en los ensayos clínicos.

La decisión de iniciar el tratamiento es de importancia crítica. Los efectos colaterales de las terapias deben ser considerados, en muchos casos en pacientes que progresan pero se mantienen asintomáticos. Por otro lado debemos conocer el manejo de dichos posibles efectos para incrementar la probabilidad de que el paciente reciba un tratamiento óptimo durante el mayor tiempo posible35. Los  pacientes deben ser informados de los riesgos potenciales y los beneficios del tratamiento y las alternativas, de manera que la opinión del paciente debe ser tenida en cuenta3.

Lenvatinib y sorafenib han demostrado prolongar la supervivencia libre de enfermedad frente a placebo en los ensayos pivotales fase III37,55. Ambos fármacos se encuentran disponibles en nuestro país.

Sorafenib es un inhibidor multiquinasa con múltiples blancos, incluyendo BRAF, VEGFR1 y VEGFR2. Afecta a la proliferación de las células tumorales y la angiogénesis. Los efectos secundarios más frecuentes son fatiga, pérdida de peso, rash, síndrome mano-pie, alopecia, diarrea, anorexia, náuseas y dolor abdominal54.

Lenvatinib es un inhibidor de la tirosinquinasa que tiene como blanco VEGFR1-3, FGFR1-4, RET. KIT y PDGFR. El efecto secundario mas común es la hipertensión. Otros efectos secundarios documentados son fatiga, diarrea, pérdida de apetito, pérdida de peso y proteinuria54.

Otros fármacos, también activos por vía oral, en fase de investigación, son sunitinib, axitinib, cabozantinib, panzopanib y vandetanib56.

Considerando que la gran mayoría de pacientes con CDT radiorrefractario metastásico evolucionarán hacia la progresión y muerte, con diferentes dinámicas (figura 3), pero que implican el crecimiento tumoral, parece una opción plausible el iniciar el tratamiento con inhibidores multiquinasas en el momento en el que se evidencia el punto de inflexión hacia la progresión. Retrasar el inicio de la terapia puede comprometer la supervivencia del paciente55. La actitud de vigilancia activa tendrá como objetivo anticipar el punto de inflexión de la enfermedad para determinar el tiempo óptimo para iniciar la terapia sistémica.

Terapias rediferenciadoras

En teoría, la reinducción de expresión de NIS o su relocalización en la membrana celular podría incrementar o restaurar la captación de 131I.

A lo largo del tiempo se han utilizado los retinoides, bajo la hipótesis de sobrerregulación de la expresión de NIS, principalmente por activación de RAR-α. A pesar de que hay varios estudios sobre su uso, la captación no muestra correlación con el efecto terapéutico y actualmente apenas tienen validez práctica57.

La rosiglitazona, un fármaco utilizado como antidiabético oral, actualmente retirado del mercado en España, se utilizó por su capacidad de ser agonista PPARγ restaurando la captación mediada por NIS en algunos pacientes58. En nuestra experiencia se incrementaba la captación de radioyodo por las lesiones, pero no se obtenía beneficio terapéutico.

Más reciente es la utilización de inhibidores de la tirosinquinasa para incrementar o restaurar la captación de 131I. Selumetinib, un inhibidor MEK, ha demostrado hasta un 63 % de respuestas parciales, en pacientes estrictamente seleccionados, con respuestas ligadas a las mutaciones NRAS59. Un estudio ha mostrado una mejora en la captación de radioyodo de hasta el 60 % en pacientes con mutaciones BRAF cuando eran tratados con dabrafenib60.

Otro mecanismo de acción es el propuesto para la romidepsina, un inhibidor de la deacetilación de las histonas, que en cultivos había demostrado incrementar la expresión de tiroglobulina y de RNAm para NIS. En un estudio reciente se ha observado que aumenta la captación de radioyodo, pero no se observan respuestas significativas y los eventos adversos son importantes61.

Quimioterapia

La quimioterapia debe ser considerada en pacientes con CDT refractario a radioyodo con enfermedad metastásica, rápidamente progresiva, sintomática o con riesgo inminente que no ha sido controlada con otras opciones, incluyendo el uso de inhibidores de las quinasas3.

La doxorrubicina es el único agente quimioterápico aprobado para su uso en pacientes con CDT refractario, sola o en combinación con taxanos o cisplatino, con tasas de respuesta muy bajas. El uso de la quimioterapia convencional está obsoleto en el manejo de pacientes refractarios a radioyodo, y solo debe limitarse a pacientes que no son capaces de recibir las nuevas terapias dirigidas54.

Retos y expectativas de futuro

Sin duda, el principal reto que se plantea para el futuro es la identificación de un marcador, biológico o genético, que permita seleccionar precozmente a los pacientes identificando a aquellos que tendrán mayor riesgo de transformarse en radiorrefractarios o tener un evolución desfavorable. De ese modo, la aplicación de medidas terapéuticas más agresivas inicialmente podría mejorar la supervivencia global de este grupo de pacientes.

La definición de radiorrefractariedad se plantea como otro de los importantes hitos en la historia natural de la enfermedad, ya que condiciona la actitud terapéutica con el paciente. Por este motivo, entendemos que deben clarificarse los conceptos de pacientes que no van a responder al 131I, evitando tratamientos innecesarios y que además producen un retraso en la aplicación de la terapia correcta. En nuestra opinión, las situaciones clínicas que definen la radiorrefractariedad al 131I están perfectamente definidas, por lo que el siguiente paso debería ser su generalización a la práctica clínica.

La complejidad de situaciones que plantea este grupo de pacientes obliga, sin duda, a su manejo en el seno de comités multidisciplinares, especialmente en centros con experiencia.

La investigación futura nos deparará posiblemente herramientas para la rediferenciación y reinducción de la captación de radioyodo, optimizará el empleo de los inhibidores multiquinasa, su secuenciación o combinaciones de varias estrategias, todo ello dirigido a cambiar la historia natural de la enfermedad y mejorar la supervivencia.

Referencias bibliográficas

  1. Agate L, Lorusso L, Elisei R. New and old knowledge on differentiated thyroid cancer epidemiology and risk factors. J Endocrinol Invest 2012;35:3-39
  2. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics 2014. CA Cancer J Clin 2014;64:9-29
  3. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016;26:1-133
  4. Perros P, Colley S, Boelaert K, Evans C, Evans RM, Gerrard GE, et al. British Thyroid Association Guidelines for the management of thyroid cancer. Clin Endocrinol. 2014; 81 (suppl 1):1-136
  5. Pacini F, Brianzoni E, Durante C, Elisei R, Ferdeghini M, Fugazzola L, et al. Recommendations for post-surgical thyroid ablation in differentiated thyroid cancer: a 2015 position statement of the Italian Society of Endocrinology. J Endocrinol Invest. 2016;39:3341-347
  6. Schlumberger M, Catargi B, Borget I, Deandreis D, Zerdoud S, Bridji B, et al. Strategies of radioiodine ablation in patients with low-risk thyroid cancer. N Engl J Med. 2012; 366:1663-74
  7. Mallick U, Harmner C, Yap B, Wadsley J, Clarke S, Moss L, et al. Ablation with low-dose radioidine and thyrotropin alfa in thyroid cancer. N Engl J Med. 2012;366:1674-85
  8. Verburg FA, Mader U, Tanase K, Thies ED, Diessl S, Buck AK, Luster M, Reiners C. Life expectancy is reduced in differentiated thyroid cancer patients > 45 years old with extensive local tumor invasion, lateral lymph node, or distant metastases at diagnosis and normaly all other DTC patients. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:172-189
  9. Jonklaas J, Sarlis NJ, Litofsky D et al. Outcome of patients with differentiated thyroid carcinoma following initial therapy. Thyroid 2006;16:1229.1242
  10. Tuttle RM, Tala H, Shah J, Leboeuf R, Ghossein R, Gonen M, Brokhin M, Omry G, Fagin JA, Shaha A. Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation: using response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new American Thyroid Association staging system. Thyoid 2010;20(12)1341-9
  11. Vaisman F, Tala H, Grewal R and Tuttle RM. In differentiated thyroid cancer, an incomplete structural response to therapy is associated with significantly worse clinical outcomes than only an incomplete thyroglobulin response. Thyroid 2011;21 1317–1322.
  12. Durante C, Haddy N, Baudin E, Leboulleux S, Hartl D, Travagli JP, Caillou B, Ricard M, Lumbroso JD, De Vathaire F et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol and Metab 2006;91:2892–2899.
  13. Robbins RJ, Schlumberger MJ. The envolving role of 131-I for treatment of differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 2005;46:28S-37S
  14. Cohen EG, Tuttle M, Kraus DH. Postoperative management of differentiated thyroid cancer. Otolaryngol Clin N AM 2003;36:129-157
  15. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, Wiersinga et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the folicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006;154(6):787-803
  16. Rutherford GC, Franc B, O’Connor A. Nuclear medicine in the assessment of differentiated thyroid cancer. Clinical Radiology 2008;63:453-463
  17. Dai, G, Levy O, Carrasco N. Cloning and characterization of the thyroid iodide transporter. Nature 1996;379:458-60
  18. Riesco-Eizaguirre G, Santisteban P. A perspective view of sodium iodide symporter research and its clinical implications. Eur J Endocrinol 2006;155:495-512
  19. Riesco-Eizaguirre G, Santisteban P. New insights in thyroid folicular cell biology and its impact in thyroid cancer therapy. Endocrine Related Cancer 2007;14:957-977
  20. Riesco-Eizaguire G, García-Cabezas MA, Nistal M, Gutierrez-Martínez P, Santisteban P. The oncogene BRAFV600E is associated with high risk of recurrences and less differentiated papillary thyroid carcinoma due to impairment of NIS targeting to membrane. Endocrine-RElated Cancer 2006;12:257-269
  21. Riesco-Eizaguirre G, Rodriguez I, De la Vieja A, Costamagna E, Carrasco N, Nistal M, Santisteban P. The BRAFV600E oncogene induces TGFbeta secretion leading to sodium ioidide symporter (NIS) repression and increased malignancy in thyroid cancer. Cancer Research 2009;69:8317-8325
  22. Vaisman F, Carvalho DP, Vaisman M. A new appraisal of iodine refractory thyroid cancer. Endocrine-Related Cancer 2015;22:R301-R310
  23. Ringel MD, AndersonJ, Souza SL, Burch HB, Tambasxia M, Shriver CD and Tuttle RM. Expression of the sodium iodide symporter and thyroglobulin genes are reduced in papillary thyroid cancer. Modern Pathology 2001;14:289-296
  24. Dohan O, Baloch Z, Banrevi Z, Livolski V and Carrasco N. Rapid communication: Predominant intracellular overexpression of the Na+/I symporter (NIS) in a large sampling of thyroid cancer cases. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2697-2700
  25. Dohan O, De la Vieja A, Paroder V, Riedel C, Artami M, Reed M, Ginter CS and Carrasco N, The sodium/iodide symporter (NIS): characterization, regulation, and medical significance. Endocrine Reviews 2003;24:48-77
  26. Vidal AP, Andrade BM, Vaisma F, Cazarin J, Pinto LF, Breitenbach MM, Corbo R, Caroli-Bottino A, Soares F, Vaisman M. AMP-activated protein kinase signaling is upregulated in papillary thyroid cancer. Eur J Endocrinol 2013;169:521-528
  27. Schlumberger M, Lacroix L, Russo D, Filetti S and Bidart JM. Defect in iodide metabolism in thyroid cancer and implications for the follow-up and treatment of patients. Nat Clin Pratice Endocrinol Metab 2007;3(3):260-69
  28. Mazzaferri EL, Mazzaferri E. Empirically treating high serum thyroglobulin levels. J Nucl Med 2005;46:1079-1086
  29. Silbertein EB. The problem of the patient with thyroglobulin elevation but negative iodine scintigraphy: the TENIS síndrome. Semin Nucl Med 2011;41:113-120
  30. Ma C, Xie J, Kuang AR. Is empiric I-131 therapy justified for patients with positive thyroglobulin and negative I-131 whole body scanning results?. J Nucl Med 2005;31:1500-1504
  31. Durante C, Constante G, Filetti S. Differentiated thyroid carcinoma: defining new paradigms for postoperative management. Endocrine-Related Cancer 2013;20:R141-R154
  32. Riesco-Eizaguirre G, Galofré JC, Grande E, Zafón Llopis C, Ramon y Cajal T, Navarro Gonzalez E, et al. Spanish consensus for the management of patients with advanced radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer. Endocrinol Nutr 2016;63(4):e17-24
  33. Nixon I, Whictcher M, palmer F, Tuttle R, Shaha A, Shah J et al. The impact of distant metatases at presentation on prognosis in patients with differentiated carcinoma of the thyroid gland. Thyroid 2012;22:884-889
  34. Robbins R, Wan Q, Grewal R, Reibke R, Gonen M, Strauss H, et al. Real-time prognosis for metastatic thyroid carcinoma based on 2- [18f]fluoro-2-deoxy-d-glucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:498-505
  35. Sack W, Braunstein GD. Evolving approaches in managing radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Endocrine Practice 2014;20:263-275
  36. Brose MS, Nutting CM, Sherman SI et al. Rationales and design of DECISION: a double- blind, randomized, placebo-controlled phase III trial evaluating the efficacy and safety of sorafenib in patients with locally advanced or metastatic radioactive iodine (RAI)-refratory, differentiated thyroid cancer. BMC Cancer 2011;11
  37. Schlumberger M, Thara M, Wirth LJ, Robinson B, MS Brose, Elisei R, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372:621-630
  38. Schlumberger M, Brose M, Elisei R, Leboulleux S, Luster M, Pitoia F, Pacini F. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:356-358
  39. Sabra MM, Grewwal RK, Tala H, Larson SM, Tuttle RM. Clinical outcome following empiric radioidine therapy in patients with structurally identifiable metastatic folicular-cell-derived thyroid carcinoma with negative diagnostic but positive post-therapy 131I whole-body scans. Thyroid 2012:22;877-883
  40. Sgouros G, Kolbert KS, Sheikh A, Pentlow KS, Mun EF, Narth A, Robbins RJ, Larson SM. Patient-specific dosimetry for 131I thyroid cancer therapy using 124I PET and 3-dimensional- internal dosimetry (3D-ID) software. J Nucl Med 2004;45:1366-1372
  41. Rubino C, de VF, Dottorini ME, Hall P, Schvartz C, Couette JE, Dondon MG, Abbas MT, Langlois C, Schlumberger M. Second primary malignancies in thyroid cancer patients. Br J Cancer 2003;89:1638-1644
  42. Tuttle RM, Haddad RI, Ball DW, Byrd D, Dickson P, Duh Q, Ehya H, Haymart M, Hoh C, Hunt JO, et al. Thyroid carcinoma, version 2.2014. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 2014;12:1671-1680
  43. Pryma DA, Mandel SJ. Radioiodine therapy for thyroid cancer in the era of risk stratificacion and alternative targeted therapies. J Nucl Med 2014;55:1485-1491
  44. Capdevilla J, Galofré JC, Grande E, Zafón Llopis C, Ramon y Cajal Asensio T, Navarro González E, Jiménez-Fonseca P, Santamaría Sandi J, Gomez Saez JM and Riesco-Eizaguirre G. Consensus on the management of advanced radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer: Spanish task force for thyroid cancer on behalf of the Spanish Society of Endocrinology (SEEN) and Spanish rare cancer working group (GETHI). Clin Transl Oncol 2016. DOI: 10.1007/s12094- 016-1554-5
  45. Larson SM, Robbins R. Positron emission tomography in thyroid cancer management. Semin Roentgenol 2002;37(2):169-174
  46. Wang W, Larson SM, Tuttle RM, Kalaigian H, Kolbert K, Sonenberg M, Robbins RJ. Resistance of 18F-fluorodeoxyglucose-avid-metastatic thyroid cancer lesions to treatment with high- dose radioactive iodine. Thyroid 2001;11:1169-1175
  47. Esteva D, Muros MA, Llamas-Elvira JM, Jimenez Alonso J, Villar JM, Lopez de la Torre M, Muros T. Clinical and pathological factors related to 18F-FDG_PET positivity in the diagnosis of recurrence and/or metastasis in patients with differentiated thyroid cancer. Annal of Surgical Oncology 2009;16:2006-2013.
  48. Ricarte-Filho JC, Ryder M, Chitale DA, Rivera M, Heguy A, Landanyi M, Janakiraman M, Solit D, Knauf JA, Tuttle RM. Mutational profile of advanced primary and metastatic radioactive iodine-refractory thyroid cancer reveals distinct pathogenetic roles for NRAF, PIK3CA and AKYT1. Cancer Research 2009; 69:4885-4893
  49. Liu X, Bishop J, Shan Y, Pai S, Liu D, Murugan AK, Sun H, El-Naggar A, Xing M. Highly prevalent TERR promoter mutations in agressive thyroid cancers. Endocrine-Related Cancer 2013;20:603-610 
  50. Lastra RR, Livolsi VA, Baloch ZW. Aggressive variants of folicular cell-derived thyroid carcinomas: a cytopathologist’s perspective. Cancer Cytopathology 2014;122:484-503
  51. Intenzo CM, Jabboir S, Dam HQ, Capuzzi Dm. Changing concepts in the management of differentiated thyroid cancer. Semin Nucl Med 2005;35(4):257-265
  52. Haugin B, Pacini F, Reivers C, et al. A comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3877-3885
  53. Miyauchi A, Kudo T, Miya A, Kobaysahi K, Ito Y, Takamura Y, Higashiyama T, Fikushima M, Kihara M, Inoue H. Prognostic impact of serum thyroglobulin doubling-time under thyrotropin suppression in patients with papillary thyroid carcinoma who underwent total thyroidectomy. Thyroid 2011;21:707-716
  54. Dadu R, Cabanillas ME. Optimizing therapy for radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: Current state of the art and futur directions. Minerva Endocrinol 2012;37(4):335-356
  55. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2014;384:319-2
  56. Spitzweg C, Bible KC, Hofbauer LC, Morris JC. Advanced radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: the sodium iodide symporter and other emerging therapeutics targets. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:830-842
  57. Frölich E, Wahl. The current role of targeted therapies to induce radioiodine uptake in the thyroid cancer. Cancer Treatment Reviews 2014;40:665-674
  58. Kekebew E, Peng M, Reiff E, et al. A phase II trial of rosiglitazone in patients with thyroglobulin- ppositive and radioiodine-negative differetiated thyroid cancer. Surgery 2006;140:960-966
  59. Ho AL, Grewal RK, Leboeuf R, Sherman EJ, Pfister DG, Deandreis D, et al. Selumetinib- enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med 2013;368:623-632.
  60. Rothemberg S, McFadden D, Palmer E, Daniels G, Wirth L. Re-differentiation of radioiodine- refractory BRAF V600E-mutant thyroid carcinoma with dabrafenib: a pilot study. J Clin Oncol 2013;31(suppl: abstr 6025)
  61. Sherman EJ, Su YB, Lyall A, Schöder H, Fury MG, Ghossein RA, Haque S, Lisa D, Shaha AR, Tuttle RM, Pfister DG. Evalutaion of Romidepsin for clinical activity and radioactive iodine reuptake in radioactive iodine-refractory thyroid carcinoma. Thyroid 2013;23(5):593-599