Dermatology News Volume 13 - Issue 1, January 2018

Behandlung des Atopischen Ekzems Back

Galenik und Langzeitsicherheit im Fokus

In der Behandlung des Atopischen Ekzems ist die Prävention akuter Schübe ein wichtiges Therapieziel, denn jeder akute Schub kann erheblich die Lebensqualität der Betroffenen und ihres unmittelbaren sozialen Umfeldes reduzieren. Mit den topischen Calcineurin-Inhibitoren steht eine wirksame und gut verträgliche Therapieoption für den akuten Schub und zur langfristigen Schubprävention zur Verfügung. Allerdings bestehen zwischen den beiden zurzeit verfügbaren topischen Calcineurin-Inhibitoren entscheidende Unterschiede in der Galenik, die es bei der Therapiewahl zu berücksichtigen gilt. Die Langzeitsicherheit der Therapie mit topischen Calcineurin-Inhibitoren wurde mittlerweile in einer Vielzahl von Studien belegt, insbesondere besteht auch bei Langzeittherapie kein erhöhtes Malignomrisiko.

Topische Calcineurin-Inhibitoren in der Behandlung des Atopischen Ekzems

Das Atopische Ekzem (AE, Neurodermitis, atopische Dermatitis, AD) ist eine chronisch-entzündliche, stark juckende Hauterkrankung und stellt die häufigste Hautkrankheit im Kindesalter dar [1], aber auch Erwachsene sind betroffen. Bei Kindern wird die Prävalenz mit bis zu 20% angegeben [2]. Etwa 67% weisen eine leichte AE-Form auf, 26% sind moderat betroffen und 7% schwer [3]. Das AE ist durch einen starken, mitunter unerträglichen Juckreiz geprägt, der die Lebensqualität der Betroffenen und ihres unmittelbaren sozialen Umfeldes erheblich reduzieren kann. Der Krankheitsverlauf ist durch Schübe von unterschiedlicher Dauer und Schwere geprägt [2]. Der chronisch-­rezidivierende Verlauf der Erkrankung erfordert eine Anpassung der Therapie an das Erkrankungsstadium [1].

Grundlage jeder AE-Therapie ist die kontinuierliche Anwendung von wirkstofffreien Basistherapeutika (Emollenzien) am gesamten Hautorgan, die an das jeweilige Stadium der Hautläsionen nach dem Grundsatz feucht auf feucht, fett auf trocken angepasst werden [4]. Eine unpassende Grundlage des Basistherapeutikums kann lokale Nebenwirkungen verursachen (zum Beispiel weitere Austrocknung bereits trockener Hautareale oder Verschlimmerung nässender Bereiche).

Als chronisch-entzündliche Erkrankung ­erfordert das AE eine wirksame antiinflam­matorische Therapie. Zur Verfügung stehen hier topische Corticosteroide (TCS) sowie die topischen Calcineurin-Inhibitoren (TCI) Pimecrolimus und Tacrolimus [5–7]. Für die topische Therapie mit Tacrolimus-Salbe wurde eine signifikant stärkere Wirksamkeit nachgewiesen als für die topische Anwendung von Pimecrolimus-Creme [8]. Klinische Daten zeigten, dass die Anwendung von ­Tacrolimus-Salbe schnell und effizient die Symptome des akuten Schubs lindert und mindestens so stark wirksam ist wie ein topisches Steroid der Klasse II–III [9]. Bei der Behandlung sind zudem die galenischen Unterschiede der Zubereitungen zu beachten. Während Tacrolimus als wasserfreie Fettsalbe vorliegt, handelt es sich bei Pimecrolimus um eine Creme [5–7]. Die Anwendung von Tacrolimus-Salbe bewirkt einen okklusiven Effekt, wodurch der transepidermale Wasserverlust im Vergleich zu einer Creme mit einem Klasse-III-Steroid signifikant geringer ist [10]. Weitere Vorteile der Darreichungsform als Salbe liegen in der nachhaltigeren rückfettenden Wirkung im Vergleich zu einer Creme, sodass ein gewisser Emollenzien-Effekt besteht. Generell gilt, dass sich eine Creme leichter auftragen lässt und deshalb meist subjektiv als angenehmer empfunden wird als das Auftragen einer Salbe. Allerdings dringen lipophile Wirkstoffe, wie Tacrolimus, aus einer Salbe besser in die Haut ein.

Bei sichtbaren Ekzemherden bildet die kurzzeitige, meist 1x tägliche Anwendung von TCS eine wirksame antiinflammatorische Akuttherapie [9]. Allerdings erfordert das AE als chronische Erkrankung eine Therapie, die auch über längere Zeit wirksam und verträglich ist. Die langfristige TCS-Anwendung kann jedoch mit diversen Nebenwirkungen behaftet sein, typisch sind Hautatrophie, Striae distensae sowie im Gesicht steroidinduzierte Rosacea und periorale Dermatitis. Verantwortlich für die steroidtypischen Nebenwirkungen ist die breite, eher unselektive Wirkung von TCS auf die verschiedenen Zelltypen der Haut. Daher kann die Behandlung mit TCS in sensiblen Hautbereichen wie Gesicht, intertriginösen Arealen und Skrotum problematisch sein. Bei Kindern kann darüber hinaus aufgrund der erhöhten Resorp­tion auch das Capillitium einen Problembereich für die Anwendung von TCS darstellen.

Vor diesem Hintergrund markierte die Einführung der TCI vor rund 15 Jahren einen großen therapeutischen Fortschritt in der Behandlung des AE, denn TCI wirken selektiver auf die entzündungsauslösenden Zellen in der Haut als TCS [6, 7]. Darüber hinaus wird die bei AE gestörte Hautbarriere schnell regeneriert [10]. Die deutsche S2k-Leitlinie AE empfiehlt daher genauso wie die European Task Force on Atopic Dermatitis ­(ETFAD) TCI als First-line-Therapie für sensible Hautareale wie Gesicht, Hals und Intertrigines bei Kindern und Erwachsenen mit AE [9, 11]. Im Kindesalter kann Pimecrolimus-Creme bei leichtem AE ausreichend sein, bei schwerem AE ist Tacrolimus-Salbe aufgrund der Wirkstärke zu bevorzugen. Bei Jugendlichen und Erwachsenen ist Tacrolimus-Salbe wegen der höheren Wirkstärke häufig die bessere Wahl.

TCI können das Hautbild bei AE erheblich verbessern, den quälenden Juckreiz lindern und die Zeit bis zum Auftreten eines erneuten Schubs deutlich verlängern [9]. Sie führen auch nach längerer Anwendung nicht zu einer Hautatrophie oder Striae distensae und verursachen auch keine steroidtypischen Nebenwirkungen im Bereich des Gesichts wie steroidinduzierte Rosacea oder periorale Dermatitis [12].

Die Behandlung des atopischen Lidekzems stellt auf Grund der anatomischen und funktionellen Besonderheiten der Lidregion, sowie der hohen ästhetischen Bedeutung des Augenbereichs besondere Anforderungen an den behandelnden Hautarzt. Da TCS sowohl ein Glaukom als auch eine Katarakt auslösen können und das Hautatrophierisiko durch TCS im Lidbereich besonders hoch ist, werden bevorzugt TCI eingesetzt [13].

Schubprävention durch proaktive Therapie

Einen hohen Stellenwert hat Tacrolimus-Salbe im Rahmen der proaktiven Therapie (2x wöchentlich auf vormals betroffene Hautareale) bei Patienten mit moderatem bis schwerem AE mit vier und mehr Schüben pro Jahr, die auf herkömmliche Therapien wie z. B. TCS nicht ausreichend ansprechen. Die schubfreie Zeit kann bei proaktiver Therapie mit Tacrolimus-Salbe im Vergleich zur reaktiven Therapie signifikant verlängert werden, bei Erwachsenen ebenso wie bei Kindern [14, 15]. Auch hier erweist sich die Salbengrundlage als Vorteil aufgrund des okklusiven Effekts und der rückfettenden Wirkung.

Vor der proaktiven Therapie müssen die Patienten im Vorfeld auf die 2x tägliche Applikation während eines Schubs angesprochen haben. Im akuten Schub sollten in den ersten Tagen topische Steroide zweimal täglich angewendet werden, um die akute Entzündung rasch zu beseitigen. Anschließend erfolgt die Umstellung auf Tacrolimus-Salbe 2x täglich bis die Ekzeme fast oder vollständig abgeheilt sind. Im Anschluss an die Akuttherapie kann Tacrolimus-Salbe über mehrere Monate (in der Regel zunächst drei Monate) zur proaktiven Therapie (2x/Woche, jeweils 1x täglich) an zuvor erkrankten Arealen angewendet werden (Abbildung 1) [16]. Nur Tacrolimus-Salbe ist für die proaktive Therapie des AE zugelassen [6].

Durch die proaktive Therapie mit Tacrolimus-Salbe lässt sich die Zeit bis zum nächsten Schub signifikant verlängern und die Anzahl an Schüben innerhalb eines Jahres signifikant reduzieren [17]. Somit stellt die proaktive Therapie mit Tacrolimus-Salbe eine effektive Möglichkeit der langfristigen Kontrolle des AE dar und kann eine ansonsten notwendige Systemtherapie ersetzen [11, 18].

Leitlinie empfiehlt proaktive Therapie

Dies spiegelt sich auch in den aktuellen Leitlinienempfehlungen wider: Die aktuelle deutsche S2k-Leitlinie Neurodermitis [9] empfiehlt die topische Therapie mit Tacrolimus-Salbe zur Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems im Schub, wenn TCS nicht einsetzbar sind oder über die Behandlungsdauer zu lokalen, irreversiblen, unerwünschten Wirkungen führen können. Außerdem wird die antientzündliche Therapie mit Tacrolimus-Salbe aufgrund ihrer guten Verträglichkeit für Problemareale wie Gesicht, Intertrigines oder den Genitalbereich als First-line-Therapie empfohlen. Dies gilt auch für eine zeitlich begrenzte Intervalltherapie über die Phase der Abheilung hinaus: Im Anschluss an die Akuttherapie kann Tacrolimus-Salbe proaktiv über mehrere Monate zur intermittierenden Nachbehandlung zweimal wöchentlich an zuvor erkrankten Arealen angewendet werden.

Belegte Langzeitsicherheit von TCI

Der chronische Verlauf des AE mit dem Wechsel von stillen Krankheitsphasen und Schüben unterschiedlicher Intensität und Dauer erfordert eine Therapie, die langfristig wirksam und sicher ist. Mehrere offene Langzeitstudien belegen, dass die topische Therapie mit Tacrolimus-Salbe dieser Anforderung entspricht [19, 20].

In einer klinischen Studie mit 316 erwachsenen Patienten mit AE wurde Tacrolimus-Salbe 0,1% zweimal täglich auf betroffene Bereiche aufgetragen. Bereits nach einer Woche zeigte sich eine Besserung der Symptomatik. Die 1-Jahres-Daten belegten eine anhaltende Wirksamkeit über zwölf Monate. Blutanalysen bestätigten die nur sehr geringe Resorption des Wirkstoffs: Die maximalen Tacrolimus-Blutspiegel lagen bei 76% der Patienten unter 1 ng/ml [19].

Eine 4-jährige Follow-up-Studie untermauerte die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Tacrolimus-Salbe 0,1% weiter [20]. Die Intent-to-treat-Population dieser Studie umfasste 782 Patienten (mittleres Alter 22 Jahre, Bereich 2–72 Jahre). Der Follow-up-Zeitraum betrug median 1.422 Tage. Das Sicherheitsprofil bei intermittierender oder kontinuierlicher Langzeitanwendung von Tacrolimus-Salbe 0,1% bis zu vier Jahren war konsistent mit den Beobachtungen aus kürzeren Studien und gab keinen Anlass für Bedenken im Hinblick auf die Langzeitsicherheit. Darüber hinaus erwies sich die Therapie mit Tacrolimus-Salbe 0,1% als anhaltend wirksam, was sich auch in einer hohen Zufriedenheit der Patienten und Untersucher mit der Behandlung widerspiegelte [20].

Diese Langzeitdaten sind insofern von großer klinischer Bedeutung, als die Sicherheit von Calcineurin-Inhibitoren kontrovers diskutiert wurde, nachdem die „Food and Drug Administration (FDA)“ im Jahr 2005 Ärzten empfohlen hatte, TCI insbesondere bei Kindern zurückhaltend zu verordnen. Verantwortlich für die damals herausgegebene „Black Box Warnung“ war die (theoretische) Befürchtung, dass unter einer Langezeitanwendung möglicherweise ein erhöhtes Krebsrisiko bestehen könnte [21]. Den Hintergrund bildeten Erfahrungen aus der immunsuppressiven, systemischen Dauertherapie mit oralen Calcineurin-Inhibitoren nach Organtransplantation, welche mit einem erhöhten Malignomrisiko einhergeht [22]. Die unter oraler Therapie mit Tacrolimus angestrebten und erreichten Blutspiegel sind jedoch deutlich höher und nicht mit den unter topischer Therapie mit Tacrolimus-Salbe gemessenen vergleichbar [22].

Kein Anhalt für erhöhtes Malignomrisiko

Die Sicherheit von Tacrolimus-Salbe wurde in einer großen Anzahl von Studien, insbesondere auch im Hinblick auf Malignome, untersucht [20, 23–26, 29]. In keiner der sorgfältig durchgeführten Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Malignomen in Zusammenhang mit einer Tacrolimus-Salbentherapie festgestellt. Dies gilt insbesondere für Lymphome und nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC).

Bereits 2005 waren Naylor et al. zu dem Schluss gekommen, dass unter der topischen Therapie mit Tacrolimus kein erhöhtes NMSC-Risiko besteht [23]. Ausgewertet wurden die Daten von 9.813 Erwachsenen und Kindern mit AE, die im Rahmen des Tacrolimus-Entwicklungsprogramms Tacrolimus-Salbe 0,03% oder 0,1% im Mittel über 208 Tage zweimal täglich angewendet hatten. Die maximale Beobachtungszeit betrug 1.479 Tage. Es zeigte sich kein Hinweis auf ein erhöhtes NMSC-Risiko.

Im Jahr 2007 wurde dies durch Margolis et al. in einer Case-control-Studie mit insgesamt 5.000 erwachsenen Patienten mit AE bestätigt [24]. Davon wiesen 2.821 Patienten (über 30 Jahre) die Diagnose AE auf. Im Gesamtkollektiv war bei 1.000 Patienten die Diagnose NMSC gestellt wurden, 4.000 Patienten hatten keine NMSC-Diagnose (Kontrollpatienten). Mit Tacrolimus-Salbe wurden insgesamt 6,9% der Patienten mit NMSC und 19,6% der Kontrollpatienten behandelt. Die nach Alter, Geschlecht und vorangegangener Diagnose von NMSC adjustierte Odds Ratio (OR) betrug 0,43 (95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,30–0,60). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine Behandlung mit Tacrolimus-Salbe das NMSC-Erkrankungsrisiko nicht erhöht.

Eine Übersichtsarbeit von Thaçi und Salgo (2010) ergab ebenfalls keinen Hinweis darauf, dass die Anwendung von TCI mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Malignomen einhergeht [25].

Auch eine große Registerstudie aus Dänemark mit insgesamt 1.131.628 Kindern zeigte keinen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Hautkrebs oder Lymphomen bzw. Leukämien und einer TCI-Therapie über im Mittel 814 Tage im Vergleich zur Behandlung mit TCS oder der Kontrollgruppe [26].

Lediglich in einer methodisch angreifbaren Studie von Hui wurde ein Zusammenhang zwischen Tacrolimus-Salbe und einer erhöhten Inzidenz an Lymphomen hergestellt [27]. Die großen Schwachstellen dieser Studie wurden bereits 2011 erkannt und kritisiert [28]: Zum einen wiesen rund 75% der untersuchten „Ekzem“-Patienten gar kein AE auf, sondern ein „nicht näher klassifiziertes Ekzem“ (typischerweise allergisches Kontakt­ekzem) und wurden daher indikationsgerecht wahrscheinlich nicht mit Tacrolimus-Salbe behandelt [28]. Die Grunderkrankung AE selbst ist aber der Hauptrisikofaktor für das Auftreten von Lymphomen [29]. TCI-Behandlung wird so zum „confounder“ der Diagnose AE und die Gesamtaussage dieser Studie wertlos. Zum anderen wurde in dieser Studie nicht nach dem bereits damals bekannten Hauptrisikofaktor für Lymphome, nämlich dem Schweregrad des AE, adjustiert [28], obwohl bereits damals bekannt war, dass ein schweres AE mit einem signifikant erhöhten Lymphomrisiko einhergeht [30].

Zu diesem Schluss waren Aranello et al. bereits in einer 2007 publizierten Fall-Kontroll-Studie gekommen, in der sie die Assoziation zwischen der Anwendung von topischen Immunsuppressiva und dem Lymphomrisiko in einer Kohorte von Patienten mit AE untersucht hatten [30]. Von insgesamt 293.253 Patienten entwickelten 294 ein Lymphom, davon waren 81 Patienten jünger als 20 Jahre. In der adjustierten Analyse betrug die OR für Schweregrad 2,4 (95%-KI 1,5–3,8), für orale Steroide 1,5 (1,0–2,4), für hochpotente topische Steroide 1,2 (0,8–1,8), für niedrig potente topische Steroide 1,1 (0,7–1,6), für Pimecrolimus 0,8 (0,4–1,6), für Tacrolimus 0,8 (0,4–1,7) und bei einer begleitenden TCS-Therapie betrug die OR für Pimecrolimus und Tacrolimus jeweils 1,0 (0,3–4,1). Auch in dieser Studie wurde also kein erhöhtes Lymphomrisiko unter der Therapie mit TCI nachgewiesen. Dagegen korrelierte der Schweregrad des AE wiederum eng mit ­einem erhöhten Lymphomrisiko.

Die Tatsache, dass der Schweregrad des AE der Hauptrisikofaktor für Lymphome ist, wurde durch Legendre et al. (2015) bestätigt [29]. Die Gruppe untersuchte in einer Metaanalyse von Case-control-Studien den möglichen Zusammenhang von Lymphomen und einer antientzündlichen topischen Therapie bei Patienten mit AE. Die OR einer Lymphom-Diagnose bei Patienten mit AE betrug 1,18 (95%-KI 0,94–1,47), die OR einer Lymphom-Diagnose bei Patienten mit schwerem AE 2,4 (95%-KI 1,5–3,8) und die OR einer Lymphom-Diagnose bei Patienten mit AE, die Tacrolimus-Salbe verwendeten 1,04 (95%-KI 0,54–2,02) (Abbildung 2). Die Autoren zogen aus ihren Daten zwei wesentliche Schlussfolgerungen: Zum einen konnten sie zeigen, dass Tacrolimus-Salbe nicht das Risiko erhöht, an Lymphomen zu erkranken. Zum anderen wiesen sie eine statistisch signifikante Assoziation zwischen der Schwere des AE und dem Lymphomrisiko nach [29].

Zurzeit wird die Langzeitsicherheit der topischen Therapie mit Tacrolimus-Salbe in der prospektiven 10-Jahres-Beobachtungsstudie APPLES (A Prospective Pediatric Longitudinal Evaluation to Assess the Long-Term Safety of Tacrolimus Ointment for the Treatment of Atopic Dermatitis) untersucht (NCT00475605). Studienendpunkt ist das Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse einschließlich des Auftretens von systemischen und kutanen Malignomen. Die Studienteilnehmer werden über zehn Jahre hinweg alle sechs Monate untersucht. In ­einer Interimsanalyse mit 5.872 Patienten zeigte sich keine erhöhte Inzidenz maligner Erkrankungen [31]. Insgesamt wurden 8.037 Patienten eingeschlossen. Die abschließenden Ergebnisse sollen im Jahr 2022 vorliegen.

Fazit

Das AE erfordert als chronisch-rezidivierende Erkrankung eine effektive, an das jeweilige Krankheitsstadium angepasste Therapie. Neben der antientzündlichen Therapie im akuten Schub ist eine Langzeitbehandlung zur Schubprävention erforderlich, denn jeder akute Schub kann erheblich die Lebensqualität der Betroffenen selbst und ihres unmittelbaren sozialen Umfeldes reduzieren. Die TCI haben hier einen Durchbruch in der Therapie gebracht. Allerdings bestehen zwischen den beiden verfügbaren TCI Unterschiede in galenischer Zubereitung und Wirksamkeit der Substanz, die den Therapieerfolg maßgeblich beeinflussen können. Die Zubereitung von Tacrolimus-Salbe bewirkt einen okklusiven Effekt, wodurch der transepidermale Wasserverlust im Vergleich zu einer Creme signifikant geringer ist [10]. Weitere Vorteile der Darreichungsform als Salbe liegen in der nachhaltigeren rückfettenden Wirkung im Vergleich zu einer Creme. Zudem ist Tacrolimus bei vergleichbarer Sicherheit wirksamer als Pimecrolimus [8, 9]. Die proaktive Therapie mit Tacrolimus-Salbe bewirkt eine effektive Schubprävention. Die Zeit bis zum nächsten Schub wird signifikant verlängert und die Anzahl der Schübe innerhalb eines Jahres signifikant reduziert [14, 15]. Somit bietet die proaktive Therapie mit Tacrolimus-Salbe eine effektive Möglichkeit zur langfristigen Kontrolle des AE [18]. Eine Vielzahl von Studien hat das positive Sicherheitsprofil von Tacrolimus-Salbe bei Kindern und Erwachsenen mit AE bestätigt. Langzeitdaten haben keinen Anhalt für ein erhöhtes Malignomrisiko, insbesondere nicht für Lymphome- und NMSC, ergeben [20, 23–26, 29].

Literatur

 1. Wollenberg A et al. JEADV 2016; 30: 729–47.
 2. Schmitz R et al. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23: 716–23.
 3. Silverberg JI et al. Pediatr Allergy Immunol 2013; 24: 476–86.
 4. Gelmetti C et al. Brit J Dermatol 2014; 170 (Suppl.s1): 19–24.
 5. Fachinformation Elidel® 10 mg/g Creme, Stand Juni 2015
 6. Fachinformation Protopic® 0,1% Salbe, Stand 07/2016, LEO Pharma A/S
 7. Fachinformation Protopic® 0,03% Salbe, Stand 07/2016, LEO Pharma A/S
 8. Paller AS et al. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 810–22.
 9. Aktuelle S2k-Leitlinie Neurodermitis 013-027 (AWMF 2015)
10. Dähnhardt-Pfeiffer S et al. JDDG 2013; 11: 437–43.
11. Ring J et al. JEADV 2012; 26; 1176–93.
12. Ring J et al. JEADV 2012; 26: 1045–60.
13. Wollenberg A et al. Hautarzt 2004; 55; 677–88.
14. Wollenberg A et al. Allergy 2008; 63: 742–50.
15. Thaçi D et al. Br J Dermatol 2008; 159: 1348–56.
16. Wollenberg A et al. JDDG 2009; 7: 117–21.
17. Wollenberg A et al. Allergy 2008; 63: 742–50.
18. Wollenberg A et al. Ann Dermatol 2012; 24: 253–60.
19. Reitamo S et al. Arch Dermatol 2000; 136; 999–1006.
20. Reitamo S et al. Br J Dermatol 2008; 159: 942–51.
21. Available from: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Publi-cHealthAdvisories/ucm051760.htm.
22. Siegfried EC et al. Am J Clin Dermatol 2013; 14: 163–78.
23. Naylor M et al. J Dermatolog Treat 2005; 16: 149–53.
24. Margolis DJ fet al. Dermatology 2007; 214: 289–95.
25. Thaçi D fet al. Clin Dermatol 2010; 28: 52–6.
26. Deleuran M et al. Acta Derm Venereol 2016; 96: 834–5.
27. Hui RL et al. Ann Pharmacother 2009; 43: 1956–63.
28. Wollenberg A et al. Dtsch Ärztebl 2011/II; 26: A1486.
29. Legendre L et al. J Am Acad Dermatol 2015; 72: 992–1002.
30. Aranello FM et al. J Invest Dermatol 2007; 127: 808–16.
31. Ohtsuki M et al. 22nd World Congress of Dermatology Meeting; 2011; Seoul, Korea, Poster P0327.